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1、胰岛素的临床应用,丽水市糖尿病防治办公室 丽水市人民医院内分泌科 陈日秋,科学与艺术的结合,内 容,四、糖尿病的几个临床问题,三、胰岛素治疗的注意事项,二、胰岛素治疗的临床应用,一、胰岛素的概况,一、胰岛素的概况,94年，是人类抗争糖尿病的94年，也是胰岛素不断进步的94年！,2015年 胰岛素发现94周年,使用胰岛素的障碍,肥胖病人体重增加,患者认为注射胰岛素说明疾病加重-末路,医生认为胰岛素仅是针对某些特殊人群对顺应性差的病人是一种“威胁”,多次注射,老年患者,影响生活按时进餐,使用胰岛素会上瘾,“控制良好”医生不愿换药,OAD的选择增多胰岛素增敏剂,注射患者恐惧注射宁愿选择OAD,低血糖
2、的危险,给予胰岛素安全性更多的关注,American Pharmacists Association(APhA)2007 Annual Meeting,根据2007年美国药剂师学会年会报告：,引起不良事件排名前10位药物 1.胰岛素（8%）2.抗凝药（6.2%）3.阿莫西林（4.3%）4.阿司匹林（2.5%）5.甲氧苄氨-磺胺甲唑（2.2%）6.氢可酮/对乙酰氨基酚（2.2%）7.布洛芬（2.1%）8.对乙酰氨基酚（1.8%）9.头孢氨苄（1.6%）10.青霉素（1.3%）,用药错误的前10位药物 1.胰岛素（4%）2.吗啡（2.3%）3.氯化钾（2.2%）4.沙丁胺醇（1.8%）5.肝素（1
3、.7%）6.万古霉素（1.6%）7.头孢唑啉（1.6%）8.对乙酰氨基酚（1.6%）9.华法林（1.4%）10.呋塞米（1.4%）,Insulin is a remedy primarily for the wise and not for the foolish,be they patients or doctors.Everyone knows it requires brains to live long with diabetes,but to use insulin successfully requires more brains.胰岛素是给智者准备的，无论你是医生还是患者。每个人
4、都知道，延长糖尿病患者的生命是需要智慧的，但如何能成功的使用胰岛素，我们需要动更多的脑筋。,Elliott Proctor Joslin,胰岛素是给智者准备的,胰岛素的结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的代谢与分解,结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长半衰期：4-5分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:1,胰岛素的生理作用,胰岛素是一种促
5、进合成代谢的激素 促进葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,飞速发展着的胰岛素技术,猪/牛物胰岛素,1921年,速效胰岛素类似物,基础胰岛素类似物,预混胰岛素类似物,1990s,基因合成人胰岛素,1980s,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,1代胰岛素,2代胰岛素,3代胰岛素,时间,胰岛素的发展,从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断提高，免疫原性不断下降从动物胰脏提取发展到生物合成人胰岛素由单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制剂系列生物合成人胰岛素类似物成功给药方法的改进，
6、如胰岛素笔及胰岛素泵,更好的模拟细胞的生理功能,血糖依靠两部分胰岛素分泌调控,基础胰岛素分泌 小剂量1U/h，24U/d持续稳定，维持基础非进 食状态血糖。正常（3.96.1 mmol/L）餐时胰岛素分泌 高血糖刺激：可达5U/h,8U/餐，24U/d，维持餐后血糖正常。1hPG8.9mmol/L，2hPG接近空腹血糖 低血糖状态（1.67mmol/L or 30mg/dl）：分泌基本停止）,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天，餐后分泌：2426 单位/天低血糖时(血糖30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-
7、4倍半衰期:内源胰岛素5分钟,静脉注射外源胰岛素20分钟,正常细胞的二相分泌,细胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分钟后,出现快速分泌峰。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌。,快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌。,第一时相：快速分泌相,第二时相：延迟分泌相,Insulin secretion curve,正常细胞胰岛素分泌的双相模式：,NGT IGTDM演变过程 1.第一时相分泌减少消失 NGTIGT减少27。IGTDM再减少57 2.第二时相分泌量 峰值后移 无峰值基础分泌渐减少,胰岛素释放试验,Ins基础分泌值：5-16/5-2
8、0mu/L口服葡萄糖后30-60min上升至高峰水（为空腹值的510倍，多为50-100mu/L），3小时后应接近空腹水平。判定胰岛素细胞的分泌功能：1型糖尿病：基础值：0-5mu/L，葡萄糖刺激后无明显增加，呈低平曲线。2型糖尿病：早期：空腹胰岛素水平正常或高于正常，高峰延迟 中期：介于早晚期之间 晚期：空腹胰岛素及高峰值下降，接近1型糖尿病。,正常人的胰岛素（及C肽）的释放曲线,0 1 23 小时胰岛素8-20空腹的5-10倍逐渐恢复到空腹水平 miu/ml血糖3.96.111.13.97.7mmol/L,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,
9、600,400,200,胰岛素分泌(pmol/min),正常2型糖尿病,2型糖尿病胰岛素分泌模式异常,Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:777,0,达到持久控制血糖目标,逆转细胞功能损害,模拟细胞生理分泌模式,保护残存细胞功能,细胞功能,糖尿病胰岛素治疗目标,胰岛素分类,动物胰岛素：100kg胰腺获得1g胰岛素，40头牛或50头猪可获1任1年使用的胰岛素。人胰岛素：采用基因工程，氨基酸的组成与人胰岛素完全相同。胰岛素类似物：模拟正常胰岛素分泌，结构与人胰岛素相同。,常用胰岛素制剂和作用特点,中国2型糖尿病防治指南(2010年版),丽水市人民医院内分
10、泌科常用胰岛素,各种胰岛素的作用持续时间,Lepore M et al.Diabetes.2000;49:2142-2148.,二、胰岛素治疗的临床应用,胰岛素的使用是把双刃剑,2011 年Banting 奖获得者Corkey 教授认为:高胰岛素血症可能是引起胰岛素抵抗和糖尿病的原因，而非结果。,值得深思 何时启用？剂量？剂型？如何平衡利弊？,CDS制定我国的糖尿病诊治指南,从2003年、2007年到2010年，陆续编写和修订了三版中国2型糖尿病防治指南，并在2013年 11月发布新版指南,2012年发布第一版中国1型糖尿病诊治指南,胰岛素治疗的适应症,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 急性
11、并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染、外伤、手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能异常 妊娠期糖尿病(妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各种继发性糖尿病(胰腺部分切除等）,对本品有过敏反应者，低血糖者禁用中效及长效胰岛素作用缓慢，不能用于抢救糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷患者,胰岛素治疗的禁忌症,1.过敏反应：注射部位瘙痒、红肿，少数有荨麻疹、血管神经性水肿，偶可引起过敏性休克。2.低血糖反应:3.胰岛素性水肿：与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关，有的为暂时性。4.屈光失调：血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，患者出现视力模糊，仅为暂时现象。5.局部反应：注射部位出现红肿、硬结、皮下脂肪萎缩,胰岛
12、素治疗的不良反应,局部皮下脂肪萎缩,饮食治疗及运动疗法为基础,从小剂量开始,剂量、方案个体化,监测血糖，防治低血糖反应,胰岛素使用原则,胰岛素治疗的合理时机,1型糖尿病患者发病时，且需持续终生2型糖尿病患者在生活方式和较大剂量多种口服降糖药联合治疗后HbA1C 仍大于7.0%时新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,2013年版中国2型糖尿病防治指南,指南对药物治疗路径作了修改，体现为取消了二线和三线治疗的备选路径提出了新诊断2型糖尿病患者短期（2周至3个月）强化胰岛素治疗路径,当新诊断的2型
13、糖尿病HbA1c9%或FPG11.1mmol/L时，需启动短期胰岛素强化治疗方案,2013年版中国2型糖尿病防治指南,特殊情况时的胰岛素治疗时机,以下情况选择胰岛素治疗 新诊断2型糖尿病伴明显高血糖时 围手术期（择期、急诊手术）感染 妊娠,1型糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素的起始治疗方案,由于胰岛素分泌绝对不足，1型糖尿病患者需终生胰岛素替代治疗以维持生命。推荐所有1型患者采用强化胰岛素治疗方案。,胰岛素的强化治疗方案,一般三餐前用短效胰岛素或胰岛素类似物，睡前用中效或长效胰岛素或其类似物。3-4次餐前给药占日总剂量50-70%，睡前占日总剂量的30-50%。按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/
14、5，2/5，2/5分配。,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,餐时胰岛素,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时 间,基础胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,基础胰岛素,餐时胰岛素,餐时胰岛素,餐时胰岛素,基础胰岛素控制夜间和空腹血糖进餐时予以餐时胰岛素模拟细胞的餐时胰岛素分泌,餐时+基础胰岛素,胰岛素的强化治疗方案,适用范围：“餐时+基础胰岛素”方案控制不佳的T1DM，尤其是血糖波动大，反复发生酮症酸中毒，频繁的严重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明现象”明显的患者 剂型：短效胰岛素或速效人胰
15、岛素类似物 剂量：一般剂量为0.40.5 IU/kg/d 按全天总量的40%60%设定基础量，剩余胰岛素可按1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,胰岛素泵：模拟生理性胰岛素分泌模式,胰岛素的非强化治疗方案,处于蜜月期、或不能坚持强化胰岛素治疗方案的患者可短期使用预混胰岛素治疗早晨胰岛素约占日用量的2/3，晚上约1/3,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,每天2次预混胰岛素,一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,
16、8:00,时间,生理胰岛素分泌,预混胰岛素药代模拟曲线,短效/速效成分中效成分,早餐,午餐,晚餐,胰岛素的非强化治疗方案,不推荐T1DM患者使用一天一次的胰岛素注射方案仅少数蜜月期患者短期内使用,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,胰岛素的使用剂量,总量通常0.5IU/Kg/d青春期前儿童通常需要青春期需求可能使胰岛素量大幅上升，超过1.0 IU/Kg/d，甚至高达2.0 IU/Kg/d,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,胰岛素剂量的调整,原则：根据血糖监测结果进行个体化的调整儿童/青春期：空腹血糖58 mmol/L，HbA1c 7.5%成人：空腹血糖3.97.2 mmol/L，HbA1
17、c 7.0%当初始胰岛素治疗，血糖剧烈波动，频繁发生低血糖，应激状态（如创伤、精神打击等），月经前后，妊娠期，治疗方案变动，饮食和运动等生活方式发生改变时，应注意及时调整胰岛素剂量,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,2型糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素的起始治疗方案,根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗,起始治疗中基础胰岛素的使用,基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂。继续口服降糖药治疗，联合基础胰岛素睡前注射。起始剂量为0.2U/(kgd)。,基础胰岛素+口服药治疗方案,睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产
18、生和降低空腹血糖 口服降糖药控制餐后血糖,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时间,基础胰岛素,口服药,口服药,口服药,早餐,起始治疗中基础胰岛素的使用,根据空腹血糖(3.97.2 mmol/L)水平调整胰岛素用量，通常每35天调整1次，每次调整14U直至达标。2013年指南提出，空腹血糖目标改为4.4 7.0 mmol/L，低血糖危害远远大于高血糖。如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c(7.0%)不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。,起始治疗中预混胰岛素的使用,包括预混人胰岛素和预混胰岛素
19、类似物。根据患者的血糖水平，可选择每日12次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂。,起始治疗中预混胰岛素的使用,起始的胰岛素剂量为0.2U/(kgd)，晚餐前注射。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每35天调整1次，根据血糖的水平每次调整14U直至空腹血糖达标。,每日1次预混胰岛素,起始治疗中预混胰岛素的使用,起始的胰岛素剂量一般为0.20.4U/(kgd)，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为14 U，直到血糖达标。,每日2次预混胰岛素,在上述胰岛素起始治疗的基
20、础上，经充分的剂量调整，如血糖水平仍未达标或出现反复低血糖，需进行胰岛素强化治疗,胰岛素的强化治疗方案,根据睡前和三餐前血糖分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，每次调整的剂量为14U，直到血糖达标。开始时，可在基础胰岛素的基础上仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素。之后根据血糖情况决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素。,胰岛素的强化治疗方案,根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每35天调整1次，直到血糖达标。,每日3次预混胰岛素类似物,胰岛素的强化治疗方案,需要使用胰岛素泵来实施治疗。与多次皮下注射胰岛素的强化胰岛素治疗方法相比，低血糖发生的风险减少。只能使用短效胰岛素或速效
21、胰岛素类似物。,持续皮下胰岛素输注,胰岛素的强化治疗方案,三、胰岛素治疗的注意事项,胰岛素治疗的时机,胰岛素不是万能药，要严格按照指南并结合患者实际情况启用胰岛素治疗。,胰岛素治疗的剂量,Cryer PE et al.Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1912.,一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。,高血糖,低血糖,高,低,胰岛素启用过早或过晚，用量不足或过量是普遍存在的问题。应根据指南，同时结合患者个体情况，启用胰岛素，并调整治疗剂量。,时刻谨记：,血糖降不下来？,胰岛素抵抗注射问题病人问题,四、糖尿病
22、的几个临床问题,临床问题1,如果不能确定分类诊断，可先做一个临时性分类，用于指导治疗。依据对治疗的初始反应以及追踪观察其临床表现再重新评估、分型。,1型与2型鉴别困难时,临床问题2,葡萄糖馒头正常餐用药吗？,餐后血糖吃什么？,临床问题3,黎明现象苏木杰反应药量不足药效不够,在治疗过程中空腹血糖高怎么办？,临床问题4,暴发性1型糖尿病血糖反复波动酗酒、缺铁贫、高TG使糖化升高妊娠、溶贫、慢性肾衰使糖化降低。,糖化血红蛋白与血糖变化一致吗？,临床问题5,原来午餐时的速效或短效胰岛素的剂量，并将其转换为预混胰岛素中的中效部分，在早餐前或早餐时皮下注射；原来睡前的中效或长效胰岛素的剂量，并将其转换为预混胰岛素中的中效部分，在晚餐前或晚餐时皮下注射。,“三短一长”如何转换？,临床问题6,空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L餐后Cnmol/L,强化治疗后停用胰岛素?,临床问题7,鉴别诊断问题：胰腺肿瘤？垂体生长激素瘤？,门诊高血糖需要注意？,临床问题8,住院病人的胰岛素都是护理人员注射吗？,病人的胰岛素注射问题,谢谢大家！,
