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1、脑干脑炎（Brainstem encephalitis）,安徽中医学院神经病学研究所杨任民,概 念,病毒或自身免疫侵犯以脑干为主体、并同时侵犯大脑的一种临床经过严重的炎症性疾病。,脑干脑炎及其边缘疾病,Bickerstaff型脑干脑炎,急性病毒性脑干脑炎 肠道病毒71脑干脑炎 EB病毒脑干脑炎 巨细胞病毒脑干脑炎 水痘带状疱疹脑干脑炎 乙型脑炎脑干脑炎型副肿瘤综合征性脑干脑炎可恢复性后部白质脑病综合征(RPLS）脑干型慢性脑干脑炎Fisher综合征神经Behcet病多发性硬化,Bickerstaff型脑干脑炎,Bickerstaff brainstem encephalitis（BBE）,从B
2、ickerstaff 及其同人的论文，以了解BBE病因学说的变迁,Bickerstaff及其同仁第一阶段的论文概要,1951年 Bickerstaff与Cloake以“中脑炎和菱脑炎（mesencephalifis and rhom bencephalitis）”为标题报告3例；1957年又追加5例，共8例，并通过8例对此病的临床表现进行了详细的综述。从尸检发现：病变自中脑开始，继之侵犯下（端）脑干为主体，同时累及双侧大脑半球；临床表现为完全性延髓麻痹，往往陷入频死状态；但通过积极内科治疗，多数可获得良好恢复。,Bickerstaff在第一篇文献中，根据急性起病，单相型病程经过和可以完全恢复等
3、临床特征与临床相似疾病进行了详细的鉴别诊断，排除了脑血管病、肿瘤，代谢性疾病和中毒性疾病，而怀疑本病是灰质炎族的病毒感染。故根据受侵主要部位定名为“中脑炎和菱脑炎”。BickerstaffER，Cloakepcp.BMJ1951;2:77-81,Bickerstaff 的第二篇文献对一例本病患者作了详细的尸检，发现在脑干仅见水肿而未发现炎细胞浸润，并在肝脏门脉周围有淋巴细胞浸润，因此结合临床急性发病及单相型经过，怀疑为急性感染性多发性神经炎（GBB）的边缘疾病。改变疾病名称为：脑干脑炎（brainstem encephalitis）。Bickerstaff ER.BMJ1957;1:1384-
4、7,1966年MaranAGD报告1例从病人体表的小疱分离出单纯疱疹病毒（HSV），但临床不符合单纯疱疹脑炎，因此提出将本病命名为Bickerstaff 脑干脑炎。1978年Bickerstaff以脑干脑炎（Bickerstaff s脑干脑炎）为题对本病作了第3次报道，指出病因学不仅是HSV；根据临床急性起病，单相经过及中枢神经系统和周围神经系统同时受损，提出本病属GBS亚型之一。BickerstaffER，Handbook of clinical Neurology1978,1982年Bickerstaff和他的助手Najim A1Din等以脑干脑炎与Fisher综合征（brainstem
5、encephalitis and the syndrome of Miller Fisher）为题，对18例本病的EEG、头部CT、病理学所见进行了全面分析，推翻以前Bickerstaff自己的结论，即否定属GBS亚型的意见，认为是由于病毒引起URI，然后产生以脑干为中心的继发性免疫反应所致。NajimA1-DinA,AndersonM,Bickerstaff ER,et al.Brain1982;105:481-95,1992年GhibaA等首先发现Fisher综合征具有特异性的自身抗体GQ1b抗体阳性 ChibaA et al.Ann Neurol 1992;31:677-9,1993年Y
6、uki等证实了Fisher综合征患者存在GQ1b抗体阳性，同时发现3例Bickerstaff脑干脑炎患者也显示GQ1b抗体阳性，指出二者可能属同一自身免疫性疾病，并提出命名为Fisher-Bickerstaff综合征的意见。Yuki N,et al J Nerol Sci 1993;118:83-7,Bickerstaff脑干脑炎的临床特征,前驱症状：全身倦怠、肌肉酸痛、低热等上感症状，或腹泻早期出现嗜睡倾向眼肌麻痹为本病主要表现，几乎见于全例，约半数有内眼肌麻痹；约1/3以上有延髓麻痹。小脑共济失调也是本病主要表现之一，不仅早期出现，而且在病程中100出现。腱反射约半数消失，另半数亢进或正常
7、；约1/3以上患者Babinski征阳性无脑膜刺激征,脑脊液：轻度细胞数增多，蛋白增高；约1/4呈蛋白细胞分离脑脊液IGg抗GQ1b抗体阳性率68,平均经过18周病情进展达峰期，此后再经318个月症状渐恢复；其中仅13完全恢复，不遗留任何后遗症；其余大多数病人后遗复视或/及轻度步行障碍。急性期过程约1/3需使用人工呼吸机病死率5，死因主要为吸入性肺炎、心搏停止,治 疗,基本治疗MPPTIVIG MPPT 5001000mg d-15d IVIG 0.40.9/kg d-15dMPPT及IVIG不适应的患者，建议血浆交换疗法,有进行性恶化可能的患者，应从早期便施行心、肺重症监护症状进行期的患者，
8、必须整个病程行肺活量追迹监测；不能行肺活量监测的儿童可经皮血氧饱和度测定,呼吸循环的管理,肺活量15ml/kg，应开始人工呼吸，维持在以下指标为宜：1次换气量为10ml/kg，氧浓度：2530，呼吸数：1420次/分，呼气终末正压呼吸（PEEP）：57cmH2O肺活量10mg/kg时，可考虑开始脱机。一般先行持续正压呼吸（CPAP）设定为5 7cmH2O12h严密观察；无呼吸困难者及PO2：80mmHg时，方可考虑拔管。,如超过2周以上，呼吸仍未恢复，应考虑气管切开，继续人工呼吸。,辅助治疗（维生素补充）,复合维生素B（25mg/粒）2 3/日（饭后）菸酸维生素E 3 3/日（饭后）,预防深静
9、脉血栓、肺栓塞（尤其下肢肌力3，站立困难者）深静脉血栓预防：必须注意由于自主神经障碍引起的心率失常及直立性低血压患者，应早期康复训练，后者需着弹性穿筒袜。肺动脉栓塞的一级预防：小剂量肝素5000U/次 双侧大腿交替皮下注射Q12h；或口服华夫令，INR控制在2.03.0为宜,预防并发症,预防肠麻痹,肠蠕动音听诊每日至少二次；对肠蠕明显减少者应立即先试用红霉素及新斯的明,对感觉障碍的处理,轻度疼痛：一般使用非甾体类镇痛药顽固性疼痛：试用三环抗抑郁剂，或非麻醉镇痛药镇痛新（pentagin）有效。,综合文献53例Bickerstaff脑干脑炎的临床表现,性别与年龄性别：男 37 女 16发病年龄（
10、中间值）40岁,前驱症状,上呼吸道炎 32（60）腹泻 15（29）其他 9（16）,首发症状,步行障碍 25（47）复视 17（32）感觉异常 7（13）意识混浊 5（9）眼睑下垂 1（2）,神经系症状,意识障碍 53（100）外眼肌麻痹 53（100）内眼肌麻痹 29（55）四肢肌力低下*26（49）面肌麻痹 22（42）延髓麻痹 18（34）眼睑下垂 18（34）,神经系阳性体征,共济失调 53（100）腱反射减低 16（60）感觉异常 22（42）异麻 21（40）浅感觉减退 8（15）深感觉减退 1（2）Babinski征（+）20（38）,需人工呼吸机辅助呼吸 18例（34）ODa
11、kaMNeurol Med 2008：69：5-12,Bickerstaff型脑干脑炎急性病毒性脑干脑炎 肠道病毒71脑干脑炎 EB病毒脑干脑炎 巨细胞病毒脑干脑炎 水痘带状疱疹脑干脑炎 乙型脑炎脑干脑炎型副肿瘤综合征性脑干脑炎可恢复性后部白质脑病综合征(RPLS）脑干型慢性脑干脑炎Fisher综合征神经Behcet病多发性硬化,肠道病毒71脑干脑炎,（Enterovirus 71 brainstem encephalifis EV 71 BE）,概 念,肠道病毒 71 是一种新型肠道病毒，（EV 71）归属细小RNA病毒（picorna virus）科肠道病毒属的RNA病毒，是手足口病的病因
12、之一,手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）的病原有CoXA5、9、10、16，CoXB1、2、3、5及EV71,临床表现手足口病传染性强，多发于4岁以下的小儿全年均可发病，以68月为发病高峰早期症状起病急，一般前驱症状有发热、流涕、咽痛、呕吐、腹泻等,继而出现手足口病疱疹：口腔内散在性小疱疹或溃疡，常分布于舌、颊黏膜、硬腭；较少波及软腭、牙龈、扁桃体和咽部手、足疱疹性皮疹，几个至几十个散在分布于手掌及足蹠等四肢远端皮肤。初为斑丘疹，后渐转为疱疹；经24天后疱疹吸收，一般不遗留疤痕或色素沉着局部淋巴结肿大,手足口病的神经系统合并症,多发生于EV71大规模流行时可并
13、发无菌性脑膜炎、脑炎、脊髓炎、急性小脑共济失调及脑干脑炎等,流行病史：,大规模流行1975年 东欧保加利亚1997年 马来西亚1998年 台湾,EV71BE的发病机制,神经细胞的胞体内往往出现EV71抗原存在，提示EV71与神经系统亲和力较高从因EV71感染并发肺水肿死亡的小儿尸检发现，自延髓腹侧的中部至尾部均检出EV71抗原；在大脑、小脑齿状核、脑干、脊髓等处均有炎症反应，尤其以脑干与脊髓的病变更显著 Kao SJ，et al.Clin Infect Dis 2004；38：1784-8,EV71BE多数合并休克与肺水肿，但在肺组织与心肌组织中不能检出病毒抗体，因此认为，肺水肿与休克的发病机
14、制，可能与延髓的脑干网状结构、迷走神经背核，孤束核等感染后惹致交感神经系统过度兴奋与副交感系统受抑制，引起心功能减低和血管渗透压增高而产生休克和肺水肿；也有认为是，炎性细胞因子使肺血管渗透压亢进引致血管性水肿 WangSM，et al.J Infect Dis2003；188：564-8,关于EV71的神经源性发病机制尚未完全阐明对东南亚流行的二种EV71亚型与重症神经合并病例之间的关系的研究尚不明。关于宿主方面的因素，很可能与细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytoloxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）的多基因性遗传有关，尚待进一步证实。YangKD，et al.
15、J Infect Dis2001；183：850-6,EV71BE的神经并发症临床表现,通过被EV71污染的粪-口传染或接触传染、飞沫传染潜伏期：35天前驱期（手足口病发病）：口腔粘膜、四肢末端出现小红斑、小丘疹，渐形成水疱性病变疱疹性咽峡炎是指在咽峡部多个丘疹、水疱形成溃疡少数病人仅有发热或无症状感染,多数病人是在手足口病或/及疱疹性咽峡炎起病后约15天出现持续高热、呕吐以及肌阵挛和共济失调等神经系统症状少数患者神经症状与手足口病或疱疹性咽峡炎同时发生,神经症状出现后不久，便可发生肺水肿、休克，呼吸局促，脉搏加快及泡沫样痰等，不少病例急骤死亡少数病例不伴有神经症状，仅急骤出现呼吸局促、泡沫样
16、痰及明显心功能衰竭，往往易被误诊为急性病毒性心肌炎，必须注意鉴别。,EV71BE的诊断,病毒学的诊断,双份血清证明血清EV71抗体明显增高（4倍）补体结合反应（CF）法测检抗体，由于存在各肠道病毒间交叉反应，敏感度较低，诊断价值不高中和反应（NT）法及ELISA法的敏感度较高,病毒分离一般使用咽拭子培养，或粪便、小便和水疱内容作检体培养血液、脑脊液大多难以成功病毒分离手足口病症状改善后34周内，病毒继续在粪便内排出，此时进行病毒分离，仍有一定价值,脑脊液检查CSF常规及生化无特异性改变，缺乏诊断价值CSF内存在代表炎性细胞因子的-TNF（肿瘤坏死因子）、白细胞介素1（interleukin-1
17、）及IL-6等，大多较明显升高，对本病有诊断价值,影像学诊断,颅脑MRI常常在桥脑、延髓等脑干背侧可见T2WI或/及FLAIR像高信号；小脑、脊髓也可能见到异常长T2信号,诊断步骤,1、手足口病流行期间的婴幼儿，突然起病，有手足口病、疱疹性咽峡炎甚至无粘膜皮肤症状者，急骤发生肺水肿、休克状态，均应高度怀疑EV71-BE的可能2、CSF：-TNF、IL-1、IL-6增高及颅脑MRI检查，桥、延、高位颈髓长T2异常信号可进一步诊断3、NT法或ELISA法双份EV71抗体检查及病毒分离对回顾性确定诊断有价值 Ichiyamat，et al.Neurol1998；50：407-11,EV71BE的治疗
18、,对疑为重症神经合并症的心功能不全及肺水肿的病例，必须早期进行重症监护，维持保护心肺功能抗病毒药病毒uncoating抑制剂plecnaril体外实验有抑制肠道病毒作用，但美国FDA尚未承认日本研制的病毒ATP酶特异性抑制剂MRL-1237尚未进入临床应用（shimizuH,et al.J virol2000;74:4146-54）,IVIGMPPT可能有效，但临床疗效尚未被完全肯定 NolanM,et al.Neurol2003,60:1651-6,预 后,EV71BE的预后不良，病死率高，幸存者多有高度后遗症,Bickerstaff型脑干脑炎急性病毒性脑干脑炎 肠道病毒71脑干脑炎 EB病
19、毒脑干脑炎 巨细胞病毒脑干脑炎 水痘带状疱疹脑干脑炎 乙型脑炎脑干脑炎型副肿瘤综合征性脑干脑炎可恢复性后部白质脑病综合征(RPLS）脑干型慢性脑干脑炎Fisher综合征神经Behcet病多发性硬化,水痘带状疱疹病毒性脑干脑炎（Varicella-Zoster virus with Brainstem encephalitis，VZVBE）,临 床 特 征,大多发生于免疫不全状态的患者，如血液病、恶性肿瘤、骨髓移植后，脏器移植后，HIV感染者，长期免疫抑制剂口服者多数在皮肤带状疱疹出现后1-13天（平均7天）发生神经症状,神经损害表现轻度意识障碍不同程度的四肢瘫痪、呼吸困难多数脑神经损害：一侧或
20、双侧眼球运动障碍、眼睑下垂；延髓麻痹征（吞咽困难、构音障碍）、面瘫等,脑脊液检查细胞数中度增高（200-250/mm3)蛋白增高（平均350mg%）VZV-PCR阳性（阳性率约80%）,影像学CT无异常所见MRI：主要在延髓及桥脑被盖可见斑点状长T2异常信号,VZV-BE的治疗,早期阿昔洛韦（acyclovir）充分剂量、较长疗程的静滴，一般用 10mg/Kg/次 Q8h14天同时短期（5天）口服强的松并用,Bickerstaff型脑干脑炎急性病毒性脑干脑炎 肠道病毒71脑干脑炎 EB病毒脑干脑炎 巨细胞病毒脑干脑炎 水痘带状疱疹脑干脑炎 乙型脑炎脑干脑炎型副肿瘤综合征性脑干脑炎可恢复性后部白
21、质脑病综合征(RPLS）脑干型慢性脑干脑炎Fisher综合征神经Behcet病多发性硬化,慢性脑干脑炎（Chronic brainstem encephalitis，CBE）,概念 1963年日本人饭塚首先报告3例与（病毒性）不典型脑炎不同的以脑干为主要病灶的致死性脑干脑炎。迄今日本文献报告已达23例。,临床特征发病年龄 大多为年轻的成人（17-54岁，中间值34.2）性别 男性较多，男:女=3.6:1前驱症状 约1/4病人有头痛、发热等前驱症状,临床症状主要为精神症状、中枢性运动麻痹及脑干-小脑症状,脑脊液检查：轻-中等度细胞增多，蛋白增高等符合炎性脑脊液改变,病理改变广泛中枢神经系统病变，以中脑、桥脑、延髓为中心，不同程度累及间脑、脊髓，但大脑受累程度大多较轻病变特征为以淋巴细胞为主的炎细胞在小血管（尤其静脉）周围浸润，伴散在性小软化灶；胶质细胞增生、坏死及脱髓鞘等改变，各个病例发生的程度迥异。,CBZ的治疗及预后约有半数有缓解、复发过程；另半数为缓慢 进展性。糖皮质激素治疗仅对神经-精神症状短暂缓解病程：多于1-11年（平均5.6年）死亡,Thanks!,
