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1、紫癜性肾炎(Anaphylatic Purpura Nephritis),北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源,过敏性紫癜概述,以坏死性小血管炎为主要病理改变的全身性疾病三联症:紫癜样皮疹、腹痛或紫癜性肾炎、关节炎发病率国外:20.4/10万台湾:12.9/10万46岁高:70.3/10万,过敏性紫癜概述,多见于310 岁儿童,发病高峰56岁男多于女,男:女=2:1 冬春季发病居多,过敏性紫癜的病因,病因不清,可能与遗传、感染、食物及药物等因素有关22.26%因接触过敏原感染:细菌(结核菌,幽门螺杆菌),病毒(腺病毒,柯萨奇病毒),寄生虫感染食物:鱼,虾,蟹,蛋,鸡,奶药物:青霉素,链霉素,头孢菌
2、素,解热镇痛,磺胺类等其它:花粉,尘埃,菌苗,虫咬,受凉,过敏性紫癜的发病机制,由免疫复合物介导的系统性小血管炎,血管壁因免疫损伤而通透性增高,血液和淋巴液渗出,从而引起皮肤、黏膜、内脏器官等多部位病变主要为体液免疫异常,但也涉及细胞免疫,同时有细胞因子与炎症递质的参与,遗传免疫因素的作用也同时存在,过敏性紫癜的病理,主要病理为小血管壁纤维素样坏死,炎细胞浸润等,血管壁有IgA沉积右下图示急性坏死性小动脉炎(HE 染色,300),过敏性紫癜的临床表现,单纯型(紫癜型):最多见腹型(Henoch型)关节型(Schonlein型)肾型:危害最大,是影响预后的重要因素混合型,紫癜性肾炎概述,仅25%
3、有过敏史,故应取消“过敏性”,统用“紫癜性肾炎”全世界分布,但非洲少儿童紫癜性肾炎多见,仅次于急性肾炎和原发性肾病综合征占儿童肾病的9.6%19.3%在儿童继发性肾病中占40%70%,紫癜性肾炎概述,过敏性紫癜的肾炎发生率国外:40%50%我国:29.1%55.1%儿童:33%成人:63%,紫癜性肾炎概述,肾炎发生时间早(早期无肾损者,以后肾损可能很小)4周内:85%6周内:91%6个月内:97%,紫癜性肾炎概述,肾受累危险性增高的因素年龄大皮疹分布广、有腹痛和消化道出血早期出现症状多:如出现所有表现者,受累率50%以上,紫癜性肾炎概述,肾损害持续的因素皮疹持续长血尿并蛋白尿(尿蛋白1.0 g
4、/d),紫癜性肾炎发病机制,引起机体异常免疫应答,激发B细胞克隆增殖,感染源或变应原,遗传背景的个体,免疫球蛋白等沉积于肾小球基底膜或毛细血管襻,肾损害,+,IgA介导的系统性免疫性血管炎,紫癜性肾炎的病理-1977年国际儿童肾脏病研究会病理分类,I 度:微小病变 II 度:仅有系膜增生III 度:(a)局灶性和(b)弥漫性系膜增生或硬化,新月体75 VI 度:膜增生性病变,2000年中华儿科学分会:将节段性病变(硬化,黏连,血栓,坏死)列入(b)和(b)中,紫癜性肾炎的病理,I 度:轻微病变型(PASM染色,400),紫癜性肾炎的病理,II 度:系膜增生型(PASM染色,400),紫癜性肾炎
5、的病理,III 度(光镜PAS染色,x150):肾小球有局灶节段性肾小球系膜细胞增殖,毛细血管腔有白细胞(箭头),紫癜性肾炎的病理-新月体的意义,新月体是影响预后的重要因素,新月体50%预后差过敏性紫癜是儿童新月体性肾小球肾炎最常见的原因 40%的患者活检有新月体,其中,新月体75%罕见,紫癜性肾炎的病理-免疫荧光,有特点的是:颗粒状系膜IgA,常伴C3、纤维蛋白原和轻链,较少有IgG和或IgM增生损害明显者:毛细血管壁常有节段性IgA下图:系膜区颗粒状及毛细血管壁节段性IgA沉积(x160),紫癜性肾炎的病理-电镜,系膜区电子致密物沉积,常为小而分散活动明显者,系膜区可有大而多的沉积,伴毛细
6、血管壁受累(包括小的内皮下和散在的小到大的驼峰样上皮下沉积)图:系膜有电子致密物沉积,内皮下有节段性电子致密物 沉积(x3250),紫癜性肾炎的病理,应加肾小管间质病变分级:因肾小管间质损伤较肾小球病变对预后更有评估价值应加病理损伤指标活动性:细胞增生、细胞及细胞纤维性新月体、间质水肿伴单核细胞浸润慢性:纤维性新月体、肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化,紫癜性肾炎的临床表现,主要为短暂或持续血尿(镜下或肉眼)和(或)蛋白尿部分患儿可表现为急性进行性肾衰竭、高血压和不同程度肾损害数周内可恢复,但易复发与成人相反的是,儿童患者较易出现终末期肾病,在终末期肾病中的比例为2.21%-5.1%,紫癜性
7、肾炎的临床表现,2000 年中华儿科学分会临床分6型孤立性血尿或孤立性蛋白尿血尿和蛋白尿急性肾炎型肾病综合征型急进性肾炎型慢性肾炎型,紫癜肾炎的肾外表现-皮疹,多以典型紫癜皮损为首发多为瘀点呈棕红色斑丘疹,也可为荨麻疹及瘀斑可单独或互相融合,对称,分批出现,颜色深浅不一,以四肢伸侧及臂部多,微痒,紫癜肾炎的肾外表现-皮疹,重者:紫癜可融合成大血疱,中心坏死病理:白细胞破碎性血管炎表现,紫癜肾炎的肾外表现-腹部表现,多为腹部阵发性绞痛或持续性钝痛,多位于脐周和(或)上腹部,部分有易与阑尾炎相混淆的右下腹痛52%有不同程度胃肠道出血,多自限性,严重肠道出血发生率为0-8.2%肠套叠发生率3%,肠穿
8、孔和肠梗阻发生率均为0.5%可伴呕吐和腹泻,可有腹部压痛,但无肌紧张,紫癜肾炎的肾外表现-腹部表现,内镜特点粘膜充血水肿、红斑、粘膜下出血、糜烂和溃疡,糜烂和溃疡多沿粘膜襞环形分布,与肠道血管走行相符病变多发、范围广泛,与临床症状严重程度及病变持续不愈的病程相关以小肠为重,十二指肠降部和回肠病变重于胃和结肠,紫癜肾炎的肾外表现-腹部表现,右下图:胃镜下显示,在十二指肠降部有粘膜下红斑和出血,紫癜肾炎的肾外表现-腹部表现,结肠镜:回肠末端溃疡,粘膜下出血,紫癜肾炎的肾外表现-关节表现,四肢关节以膝、腕、肘、踝受累多见主要为局部疼痛肿胀呈游走性、反复性发作经数日而愈,不留关节畸形,紫癜性肾炎的实验
9、室检查,毛细血管脆性试验:半数以上阳性毛细血管镜:毛细血管扩张,扭曲及渗出性炎性反应尿常规:血尿,蛋白尿,管型尿血小板计数、功能及凝血均正常无特异性血清学试验指标,IgA,IgA-RF,含IgA的免疫复合物可增高,紫癜性肾炎的诊断标准-2000年中华儿科学分会肾脏病学组,过敏性紫癜病程中(多数在6个月内),出现血尿和(或)蛋白尿注意血小板计数、功能及凝血检查正常小部分患儿即使多次尿常规正常,肾活检已有肾小球及小管间质病变,紫癜性肾炎的早期诊断,尿微量清蛋白增高:提示肾小球滤过膜屏障损伤 尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白、尿2 微球蛋白增高:肾小管早期损伤指标,紫癜性肾炎与
10、IgA肾病的比较,紫癜性肾炎 IgA肾病,仅18.6%完全缓解,48.6%留无症状性血尿和(或)蛋白尿,多,均有皮肤紫癜,59.2%胃肠症状,46.7%有关节痛,肾外症状,少,仅3.2%有腹痛,光 镜,46.2%有球性硬化、40.0%节段硬化,12.9%节段内皮增生,4.5%球性硬化,7.5%节段硬化,56.7%节段内皮增生,电 镜,电子致密物稀疏、松散,沉积部位分布较广泛,位于肾小球系膜、内皮下甚至基底膜内,电子致密物成密集团块状,主要局限于系膜区及旁系膜区,62.7%肾小球免疫沉积物中含IgG,8.1%肾小球免疫沉积物中含IgG,多为IgA伴IgM和(或)C3沉积,随访2年预后,62.7%
11、完全缓解,免疫荧光,张启东,等.临床和实验医学杂志,2005,3,紫癜性肾炎的治疗-消除致病因素,防治感染清除局部病灶(如扁桃体炎等),驱除肠道寄生虫切断过敏原接触途径,避免可能致敏的食物及药物等,紫癜性肾炎的治疗-皮肤损害,荨麻疹样皮疹和血管神经性水肿用抗组胺药氯雷他定(开瑞坦)5 mg(30kg),每日1次,也可用扑尔敏(氯苯那敏)或异丙嗪改善血管通透性药:维生素C,芦丁等,紫癜性肾炎的治疗-皮肤损害,荨麻疹样皮疹和血管神经性水肿静脉用钙剂H2 受体阻滞剂西咪替丁竞争性拮抗组胺,改善血管通透性,减轻皮肤粘膜及内脏水肿及出血2040mg/(kgd),分2 次静滴,12周后改1520mg/(k
12、gd),分3次服,持续12周,紫癜性肾炎的治疗,对尿常规轻度改变(即镜下血尿,轻微蛋白尿)、肾功正常、肾活检仅轻微或呈局灶性系膜增生者,先对症处理(水肿、高血压者,予利尿及降压),随访观察,定期监测症状较明显:用激素,激素对大多数患者有效,紫癜性肾炎的治疗-激素适应证,临床表现为肾炎综合征或肾病综合征,急进性肾炎病理为弥漫性系膜增生性肾炎伴局灶或弥漫性细胞新月体形成或呈膜增生性肾炎者,紫癜性肾炎的治疗-激素用法,泼尼松12 mg/(kgd),疗程3 个月,必要时可适当延长甲泼尼松龙冲击1530mg/(kgd),每日或隔日1 次,3 次为1 疗程静滴1.52h,防止心脏传导抑制、心脏停搏,治疗前
13、常规做心电图冲击间隙及完成后,继续泼尼松1mg/kg,渐减量停用,紫癜性肾炎的治疗-免疫抑制剂,适于一般治疗无效的肾炎综合征、肾病综合征和急进性肾炎与激素联用,使肾功能和组织学改善,尤其对有明显新月体形成并肾功不全和(或)高血压、少尿的肾病综合征,紫癜性肾炎的治疗-免疫抑制剂,霉酚酸酯(骁悉)重症基本药及时有效地控制急性血管炎,缩短病程,改善预后口服1530mg/(kgd),至少6 个月,一般12 年,紫癜性肾炎的治疗-免疫抑制剂,环磷酰胺(CTX)重症紫癜性肾炎单用激素疗效不佳时2.5mg/(kgd),口服(分3 次)或静滴,疗程812 周总量口服250mg/kg,静注150mg/kg,减少
14、性腺损害,紫癜性肾炎的治疗-血小板抑制剂,无血小板数量变化,但呈现血小板活化亢进双嘧达莫 35 mg/(kgd),分次口服阿司匹林35 mg/(kgd),或2550mg/d,每天1 次,紫癜性肾炎的治疗-抗凝剂,血液粘稠度增高,易使免疫复合物沉积,血小板粘附聚集增加,而激素又加重高凝,以致疾病不易缓解高凝状态诊断标准:血浆白蛋白 6g/L,抗凝血酶原1mg/L,紫癜性肾炎的治疗-抗凝剂,肝素:120150u/kg+GS静滴,1/日,12 周低分子肝素速避凝:(60-100)抗因子Xa 活性单位/(kgd),皮下注射,12次/d,连用710d,Ccr20 ml/min时,剂量减半尿激酶:1000
15、1500u/(kgd),VD,14d为1疗程,根据病情用12 个疗程尿激酶静脉冲击:重症者可用,每次25003000u/kg,紫癜性肾炎的治疗-钙通道拮抗剂,能减轻血管炎本身及激素引起的血管痉挛,并有抑制血小板聚集作用硝苯吡啶:0.251.0mg/(kgd),分3次口服,紫癜性肾炎的治疗-血管紧张素转换酶(或受体)抑制剂,通过减少肾细胞外基质的蓄积、拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展福辛普利5 mg(30kg体重者)每天1次口服氯沙坦,紫癜性肾炎的治疗-抗氧化剂,对消除迁延性镜下血尿有效常用维生素E或维生素C,6 周为1 疗程维生素E:0.10.2g,12/日,不宜太大剂量,防止血液
16、高凝状态,紫癜性肾炎的治疗-免疫球蛋白,用于治疗难治性及重症者,尤其是激素抵抗者对消除症状,缩短病程,预防复发疗效显著有出现急性肾功衰竭或持续肾损伤个案报道仍处于试验阶段,缺乏大组病例的统计和对照研究,避免盲目用,紫癜性肾炎的治疗-中成药,雷公藤多甙较强抗炎和免疫抑制作用,可改善肾小球毛细血管壁通透性,消除尿中蛋白和红细胞,减轻肾损伤激素疗效不佳者,可试用1 mg/(kgd),分23 次口服,疗程36个月,紫癜性肾炎的治疗-中成药,大黄素抑制系膜细胞增殖和炎性细胞因子产生对成人疗效明显缺乏在儿童中应用经验,紫癜性肾炎的治疗方案,结合病理分级和临床分型的个体化治疗,长期随访高度蛋白尿、肾病综合征
17、、病理呈弥漫改变尽早用激素和免疫抑制剂泼尼松1.52.0mg/(kgd)(最大60mg/d)4周,后移行或直接改为隔日用,后渐减,全程912月同时环磷酰胺2025mg/(kgd),812周,总量(200250)mg/kg,紫癜性肾炎的治疗方案,有50%以上新月体者口服激素前,先甲基泼尼松龙冲击12 个疗程(每疗程3次),1530mg/kg,每日或隔日用,总量不超过1000mg同时抗凝(常用肝素或低分子肝素)4周,后改华法令口服4 周,双嘧达莫口服8 周,紫癜性肾炎的治疗方案,急进性肾炎者:甲泼尼松龙冲击+环磷酰胺+肝素+双嘧达莫四联疗法,必要时透析或血浆置换重症者:早期可大剂量丙种球蛋白和尿激
18、酶急性期后持续蛋白尿或血压高者:血管紧张素转换酶(或受体)抑制剂,除可控制血压、减少蛋白尿外,还可保护肾功能,延缓慢性进展,紫癜性肾炎的治疗方案-中华医学会儿科分会(2000年),孤立性血尿或病理I 级:双嘧达莫和(或)清热活血中药血尿和蛋白尿或病理IIa 级:雷公藤,疗程3 月,必要时稍延长急性肾炎型(尿蛋白1.0g/d)或病理IIb、IIIa 级:雷公藤,疗程36 个月,紫癜性肾炎的治疗方案-中华医学会儿科分会(2000年),肾病综合征型或病理IIIb、IV 级:泼尼松+雷公藤,或泼尼松+环磷酰胺冲击,泼尼松不宜大量长期用,一般4 周后改为隔日顿服急进性肾炎型或病理、级:甲泼尼松龙冲击+环
19、磷酰胺+肝素+双嘧达莫四联疗法,必要时透析或血浆置换,紫癜性肾炎的治疗方案-南京军区总医院,主要是针对成人患者方案,儿童缺乏经验,推荐参照应用分为轻、中、重三型以激素、骁悉、雷公藤和大黄素构成治疗核心,紫癜性肾炎的治疗方案-南京军区总医院,轻度泼尼松0.6 mg/(kgd),服4周后渐减至隔日顿服,维持量隔日10 mg同时服雷公藤多甙1mg/(kgd)和大黄素100mg,2 次/d尿蛋白持续转阴者,可停激素,用雷公藤多甙片和大黄素维持,总疗程1 年,紫癜性肾炎的治疗方案-南京军区总医院,中度甲泼尼松龙0.5 g VD,1/日,3d,后服泼尼松0.5mg/(kgd),4 周后渐减至隔日顿服,维持
20、隔日10 mg同时服雷公藤1mg/(kgd)和大黄素100mg,2次/d尿蛋白持续转阴者,可停激素,用雷公藤多甙片和大黄素维持维持期加血管紧张素转换酶(或受体)抑制剂,总疗程2 年,紫癜性肾炎的治疗方案-南京军区总医院,重度甲泼尼松龙0.5g VD,1/日,3d(根据病情可加1疗程),后服泼尼松0.5mg/(kgd),渐减至隔日顿服,维持10 mg,隔日1 次甲泼尼松龙结束后,用MMF 2.0g/d,6个月后减至1.5g/d,继用6个月后减至1.0g/d,再服1年,总疗程为2年无条件用MMF,可用环磷酰胺慢性期后,停激素,加雷公藤多甙1mg/(kgd),大黄素100mg,2次/d 和血管紧张素
21、转换酶(或受体)抑制剂,总疗程超过2 年,紫癜性肾炎的预后,演变为永久性肾病1%20%肾功衰竭引起死亡者0.373%,紫癜性肾炎的预后因素-年龄,儿童病情轻,病程短,复发少,肾脏和胃肠道表现少,且短暂血尿不伴肾功能损害的肾受累比成人多需行肾活检者(尿蛋白1g/d和或肾功不全),儿童发生慢性肾衰为18%,成人为28%成人发生肾受累更多更严重,更需用激素和(或)细胞毒药物治疗最终预后均不错,完全康复在儿童93.9%,成人为89.2%,紫癜性肾炎的预后因素-临床表现,仅有镜下血尿者一般可完全康复,而一发病就有急性肾炎综合征或尿蛋白1g/d者(尤其是肾病综合症)预后差肉眼血尿提示肾活检有新月体且肾功能差严重腹部症状、持续紫癜和发病年龄在7岁者提示发生肾衰竭危险性大,紫癜性肾炎的预后因素-病理,最准确的预后判定因素与慢性肾衰危险性相关因素:新月体比例、间质纤维化、系膜沉积范围和上皮下沉积儿童如果新月体50%的危险性是最高的成人即使新月体50%也提示预后差病理学不能精确地预示持续肾后遗症和肾病复发情况,
