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1、第八章 人类生化遗传病,分子病,酶蛋白病(先天性代谢缺陷),DNA mRNA,蛋白质或酶,分子病（molecular diseases）由于基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病。,第一节 分子病,1949年Pauling提出分子病的概念,血红蛋白病血浆蛋白病胶原蛋白病受体蛋白病膜转运蛋白病,血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病。,一 血红蛋白病,(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化,珠蛋白血红素,:、链，141个aa组成:、G、A、链，146个aa组成。,不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白血红蛋
2、白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段Hb Gower1 22 胚胎Hb Gower2 22 胚胎Hb Portland 2G2，2A2 胚胎Hb F 2G2，2A2 胎儿Hb A 22 成人Hb A2 22 成人,胚胎早期：HbGower1 22 HbGower2 22 HbPortland 228周以后：HbF22占优势36周后：急速上升，速度下降出生3个月后：HbA 占优势,在人体不同发育阶段，上述各种Hb先后出现，并且有规律地相互更替。,珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇,：控制类链合成：控制类链合成,(二)、人类珠蛋白基因的结构与表达,基因簇：位于16号染色体短臂，上有2个基因，1个基因，以及2个假
3、基因、1；基因排列顺序为：5-1-2-1-3，总长度为30kb。每个基因有3个外显子和2个内含子。,正常二倍体细胞有4个基因,16p13.33P13.11,：位于11号染色体短臂，每条染色体上有、G、A、1、，总长度为70kb，每个基因排列顺序为：5-G-A-3，总长度为70kb，基因有3个外显子和2个内含子。,基因簇,正常二倍体细胞有2个基因基因的表达效率是基因的2倍,11P15.5,在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。,发育阶段 血红蛋白 血红蛋白合成场所 胚胎 Hb Gower1 卵黄囊 胚胎 Hb Gower2 卵黄囊 胚胎 Hb Portland 卵黄囊 胎儿
4、Hb F 肝脾 成人 Hb A 骨髓 成人 Hb A2 骨髓,异常血红蛋白病:珠蛋白生成障碍性贫血:（地中海贫血）,由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常。,珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低，导致链与非 链合成不平衡。,(三)、血红蛋白病的种类（hemoglobinopathy),1 异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin),镰状细胞贫血症（HBS）血红蛋白M病（HBM）不稳定血红蛋白病氧亲和力异常血红蛋白病,镰状细胞贫血症,镰刀型贫血症的发生率为8/100000 遗传方式：ARHBS两种形式纯合子状态即镰状细胞贫血；杂合子状态镰刀型细胞贫血症主
5、要发生在黑色人种中，主要见于非洲黑人杂合子状态者占非洲黑人的20%美国黑人群的8%,生化遗传病,镰形细胞贫血(sickle cell anemia),HbA,HbS,6 GAGGTG，谷氨酸缬氨酸,HBA HBS,镰状细胞贫血,HbA,HbS,镰状细胞贫血,这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。,6 GAGGTG 谷氨酸缬氨酸,HBA HBS,血红蛋白的溶解度下降 在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状凝胶结构(如棒状结构)红细胞扭曲成镰刀状(即镰变),机制:,僵硬的镰状红
6、细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。,血红蛋白M 病,产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子结合的氨基酸发生突变(58HisTyr),使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。,遗传方式：AD,HBAHBM,生化遗传病,Hb Bristol不稳定血红蛋白病,发病机理：Hb Bristol 67ValAsp易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大遗传方式：AD,(1)、置换突变错义突变：6 GAGGTG，谷氨酸缬氨酸，如镰状细胞贫血症。终止密码突变：
7、如第142 TAA为终止密码，TAA CAA为编码谷酰胺，突变形成172个 氨基酸的链（141 172）如Hb Constant Spring 病。无义突变：第145酪氨酸密码子TAT TAA终止密 码子，肽链合成提前终止。（146 144）如Hb Mckees-Rock,异常血红蛋白病的分子机制:,(2)、移码突变：如138位丝氨酸密码子TCC缺失一个C使 其后的阅读框改变，使142位终止密码 子变成可读密码子造成链增加了5个氨 基酸，可形成Hb Wayne病。(3)、整码突变(三联密码子插入或缺失)：在链基因的第116位后面插入3个密码 子（117-119），可形成Hb Grady病。(4
8、)、融合突变：由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA 片段称融合基因。如Hb Lepore病的链由基因和基因 融合而成。,如HbLepore：类链由组成，N端与相同，C端与相同。故称链,Hb Lepore,生化遗传病,珠蛋白基因突变导致某种珠蛋白肽链合成减少或完全不能合成，链与链比例失衡所引起的溶血性贫血。,2 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血 Thalassemia）,遗传方式：AD不完全显性,珠蛋白生成障碍性贫血,珠蛋白生成障碍性贫血,链生成减少或完全不能合成者,链生成减少或完全不能合成者,(地中海贫血),(地中海贫血),0地贫：链完全不能合成(）1条16号染色体上缺失2个基因地贫：链有部
9、分能合成（）1条16号染色体上缺失1个基因,A,地中海贫血,:1条16号染色体有2个基因(正常),生化遗传病,地贫的临床分类及发病机制,HbBarts胎儿水肿综合征：()(0 0),患者为0地贫基因纯合子，4个珠蛋白基因均缺失，不能合成链，导致胎儿的链聚合成四聚体Hb Bart，(4)。由于此种血红蛋白对氧亲和力高，造成组织缺氧，导致胎儿水肿死亡。胎儿常于3040周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，可伴发其它畸形。,患儿双亲的基因型为0 地贫杂合子()和地贫 杂合子(),婚配后其子女有1/4机会正常，1/4机会成为地贫 杂合子，1/4机会0 地贫杂合子，1/4机会血红蛋白H病,0地贫：链完全不
10、能合成地贫：链有部分能合成,A,：链能正常合成,地中海贫血面容,(1)基因缺失：基因缺失，引起各型地中海贫血,地中海贫血的分子机制:,(2)基因突变：珠蛋白基因突变，引起各 型地中海贫血,地中海贫血(-thalassemia，地贫),生化遗传病,分子机制,基因缺失,左侧缺失型右侧缺失型东南亚缺失型,地中海贫血(-thalassemia，地贫),分子机制,基因突变,基因编码序列突变不能合成正常的珠蛋白链基因上游启动子序列突变转录障碍基因转录产物加工的信号序列突变转录产物加工缺陷,二 血友病(血浆蛋白病),血友病A XR,凝血因子缺乏症,血友病B XR,血友病C AR,三 胶原蛋白病,Manfan
11、综合征,成骨不全,成骨不全AD,兰色巩膜综合 征,胶原蛋白病,四 受体蛋白病,家族性高胆固醇血症 AD不完全显性LDL受体缺陷,血浆总胆固醇 纯合子 600-1200mg/dl 杂合子 300-400 mg/dl 正常人 130-200mg/dl,五 膜转运蛋白病,肝豆状核变性AR 由于铜转运蛋白缺陷,囊性纤维样变 AR 由于Cl-转运障碍,胱氨酸尿症 AR 由于肾小管对胱氨酸等重吸收障碍,第二节酶蛋白病(先天性代谢病）,由于基因突变导致酶蛋白缺失或活性异常所引起的机体代谢紊乱的疾病称为酶蛋白病或称先天性代谢缺陷。（hereditary enzymopathy）。人类的酶有10 000种左右，
12、已发现的先天性代谢缺陷有2000多种，但目前已明确的酶仅200多种，只占酶总数的2%左右。遗传方式以AR多见，AD和XR较少。,编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失 基因的调控系统发生异常，使之合成过多或过少的酶,一 酶蛋白病的发病机制,S1,异常：底物堆积产物缺乏旁路代谢异常,二 举例,苯丙酮尿症白化病尿黑酸尿症,氨基酸代谢缺陷,群体发病率约116000，新生儿筛查重点项目发病机制：（1）本病由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变使患者PAH遗传性缺乏引起。（2）苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。,苯酮尿症（
13、phenylketouria,PKU）AR,Tyrosinase酪氨酸酶,氨基酸代谢病,生化遗传病,PAH苯丙氨酸羟化酶,苯乳酸,苯酮,Tyrosinase,黑色素,多巴,Phe,蛋白质,Tyr,蛋白质,苯丙酮酸,苯乙酸,临床表现：（1）以智能发育不全为主要特征，典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至34个月时，渐出现智能发育不全，癫痫（2）患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（3）患儿尿和汗有一种特殊的鼠样腐臭。,治疗：在婴儿出生后立即进行PKU筛查，一经确证，立刻停乳，严格限制苯丙氨酸摄入用低苯丙氦酸水解蛋白来喂养患儿饮食治疗，如食用羊肉、大米、玉米、淀粉、糖、蔬菜、水果等低苯丙氨酸的食物同时
14、应限制如小麦、蛋类、肉、鱼、虾、乳类等含丰富的苯丙氨酸食物的摄入,预防：预防本病的根本办法是避免使本症的患者出生，可运用分子生物学技术进行产前检查。,本病发病率约1/10000-1/20 000本病由酪氨酸酶(tyrosinase）遗传性缺乏引起。白化病(albinism)分全身型及局部型.全身型常见黑色素由黑素细胞合成正常人黑素细胞中有酪氨酸酶，可将酪氨酸转变成黑色素白化病人有黑素细胞,但酪氨酸酶缺乏,黑色素不能形成,白化病 AR,临床表现：患者皮肤呈白色,毛发银白或淡黄色,虹膜及瞳孔呈淡红色,视网膜无色素,羞明,眼球震颤等,蛋白质,糖代谢缺陷病,半乳糖血症 AR:由于半乳糖-1-磷酸尿苷转
15、移酶缺乏致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖积聚在血中，部分随尿排出。,生化遗传病,半乳糖血症的临床特征,拒食、呕吐、腹泻、脱水、烦躁不安肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水白内障智力障碍,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD)缺乏症 蚕豆症 XD(不完全显性）,本病是由于肝内葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，G6PD是 红细胞代谢旁路的第一个酶，它可以催化生成NADPH,保持抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）在足够浓度。G6PD缺乏的人GSH生成减少，红细胞抗氧化能力下降，红细胞变形能力降低，而导致的溶血性贫 血。,全球2亿患者,常见遗传病，新生儿筛查重点项目,G6PD缺乏症,预防：嗅覺、觸覺因素:
16、臭丸、樟腦、冬青油、萬金油和顏料等。食物：蚕豆尤以新鮮蚕豆為甚。中藥：包括牛黃、川蓮、珍珠末、金銀花、熊膽等西藥：阿司匹林,糖原累积症 AR,糖原贮积症（glycogen storage liseaee,GSD）是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，罕见。本病是由于肝内葡萄糖6-磷酸酶（G6P）缺乏G6P不能转变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原，引起患儿肝肿大当不进食时极易发生低血糖由于动用脂肪可以出现酮血症G6P通过无氧酵解，生成大量乳酸，导致酸中毒所以患者的肝大伴低血糖，发育不良，消瘦，身体矮小，常有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。,核酸代谢缺陷,由于遗传性次黄嘌呤鸟嘌
17、呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏所引起。本病的特征是智力发育不全、舞蹈样动作和强迫性自残行为，并伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石和痛风。患者可活至20余岁，多死于感染和肾功能衰竭 LNS呈XR，患者均为男性（半合子）。现知HGPRT定位于Xp26-q27.2，其发病率约为1380000。,患者次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT）缺乏自毁容貌综合征 Lesch-Nyhan综合征（LNS）,重点：一 分子病、酶蛋白病的概念二 血红蛋白病的类型及其各类型的分子机制三 血红蛋白的类型及其基因表达（、珠蛋白基因簇）四 地贫的临床分类及发病机制五 重点疾病的发病机制、临床表现：镰刀型细胞贫血 苯丙酮尿症 白化病,
