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1、上 海 阳 帆 医 药 科 技 有 限 公 司,药物研究过程中的晶型研究策略,陈义朗 2010年12月26日,认识多晶型,1、晶型是用来描述固体化学物质存在状态。2、实际上多数情况下，固体化学物质常常以两种或两种以上的不同物质存在状态存在，这种现象被成为固体化学物质的多晶型现象。3、无定形、溶剂合物（pseudopolymorphs）、水合物是多晶型现象的特殊体现。4、注意区别多晶型和晶癖（固体外观形态）。5、固体药物中同样存在多晶型现象。,多晶型形成影响因素,1、固体化学物质的化学成分2、分子的构象、构型3、固体物质分子内和分子间的作用力4、结晶溶剂（最重要的影响因素）5、压力（析晶时的压力
2、，压片时的压力）6、搅拌7、降温速度8、湿度9、研磨10、干燥,多晶型对固体药物的影响,1、影响药物的稳定性2、影响药物的溶解性3、影响药物的吸收和生物利用度4、影响药物的制剂处方和加工工艺（当然制剂处方和工艺也会影响药物制剂中的原料药的晶型）,多晶型药物的举例历史的经验和教训,1、西咪替丁（国产晶型一直为无效晶型）2、无味氯霉素（国产晶型一直为无效晶型）3、阿德福韦酯（E型好于A型）4、那格列奈（S好于H）5、利福平（无定形差于亚稳性）6、雅培的利托那韦我们必须研究药物的晶型问题。如何研究晶型时间安排和研究的方法。,新药研发过程,阶段发现,阶段 早期开发,阶段 后期开发,阶段 批准上市,候选
3、药物,临床研究申请,临床研究b,新药上市申请,阶段发现,1、主要目标：发现候选药物，进一步开发2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的研究以期得到优良的溶解性能和生物利用度3、避免使用非药用的盐形式,阶段早期开发(晶型研究举例),临床前研究,临床期 研究,临床a 期研究,临床研究申请,晶型筛选（针对工艺可用的溶剂）,盐的筛选（结晶性能筛选）,系统全面的晶型筛选、确定晶型,Phase identification in process related solvents,晶型研究的策略及检测方法,原料药的合成,盐的筛选,晶型的筛选,过程优化,规模制备,1、单晶X-衍射（单晶）2、X-射线粉末衍射（确
4、凿证据）3、拉曼光谱4、DSC5、红外光谱（苯乙阿托品的型和型，莫西沙星的A型和B型）6、固体13CNMR7、熔点（更是不太灵敏）8、偏光显微镜法9、扫描隧道显微镜法10、溶解度法（CsT曲线）11、药物多晶型计算机辅组预测,药物多晶型的研究规范,1、ICHQ6A2、FDAANDA的多晶型研究指导原则,1、ICHQ6A,开始原料药的多晶型筛选工作,不需进一步的研究,确认晶型，例如：射线粉末衍射热分析显微镜波谱分析（核磁、红外等）,是否有不同的多晶型生成产,晶型研究决策树1、原料药（DS）图（）、,见图（）,应该如何开展晶型研究,如何开展晶型筛选？,美国药物科学家协会（American Asso
5、ciation of Pharmaceutical Scientists(AAPS)）建议：1、集中精力于原料药制备过程使用的溶剂，特别是用于产品纯化的溶剂（主要改变结晶的过程来研究是否有不同的晶型）2、同时考察其他溶剂结晶是否产生新的晶型；还要考察制剂工艺过程中的晶型变化3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系,如何开展晶型筛选？,基于风险控制的晶型筛选方法1、简单的晶型筛选 浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物 高溶解度的固体药物制剂2、更充分的晶型筛选 低溶解度的口服固体制剂 口服混悬液 浓度临近饱和浓度的口服溶液药物 软胶囊 以上基于BCS（生物药剂学分类系统）,如何开展晶型筛选？,Byrne等
6、人提出：1、考察原料药分离纯化过程中使用的溶剂 最终纯化前原料药的多晶型（包含溶剂合物）状态 干燥前的原料药真实存在的状态（是否溶剂合物、其他的多晶型）2、结晶溶剂是水或含水混合溶剂 原料药和药物制剂在存放过程中是否产生水合物？3、筛选代表性溶剂（不同极性范围的溶剂）得到尽量多的晶型 尽早发现有问题的晶型，把晶型风险排除在药物研究的早期。,1、ICH-Q6A图（2）,如何制定一个合适的晶型标准,如何制定合适的晶型控制的标准,主要依据：原料药的制备过程是否总是给出一种多晶型？如果是：只需有定性控制的标准（检测手段可能红外光谱即可）如果不是：则要求有定量控制的标准（检测手段以X-射线粉末衍射 为宜
7、）,1、ICH-Q6A图（3）：药品-固体制剂或含溶出度较差的原料药的口服液体制剂,通常什么情况下制定,1、仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的研究测试2、仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料药的晶型研究3、开展制剂中原料药的晶型研究存在许多技术难题。通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有发生变化）,2、FDA-ANDA晶型研究指导原则,开始,图（1）：评价是否应为固体口服制剂和混悬液的多晶型制定质量标准,FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、
8、药物制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。一个原料药可能存在很多的多晶型，但是由有些晶型可能是罕见的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下形成。所以，FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。当所有的多晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多形态的差异对生物利用度/生物等效性不太可能有显著影响。,2、FDA-ANDA晶型研究指导原则,开始,图（2）：制定固体口服制剂和混悬液原料药的多晶型质量标准,2、FDA-ANDA晶型研
9、究指导原则,开始,图（3）：评价是否应该为固体口服制剂和混悬液的药物制剂的多晶型制定质量标准,*通常，无需担心如果使用热力学最稳定的多晶型或者使用与已批准的同一剂型相同的多晶型*对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测（如溶出度检测）通常可以对因多晶型比率改变而对生物利用度/生物等效性的影响提供足够的控制。只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多晶型特征。,总结AAPS晶型问题非常复杂,1、制备过程和稳定性放置过程中，原料药的晶型都可能发生变化2、不同多晶型可能影响口服制剂的生物利用度，从而影响制剂的药效3、原料药中可能含有无定形粉末,总结,1、良好的晶型研究的方法 合理的详尽的晶型筛选 保持与审评机构的沟通 在IND阶段收集数据 利用前期研究的数据制定在药品（原料药和制剂）规模生产过程中的晶型控制的方法2、利用二期临床末和NDA前的沟通会议来达成与药品审评部门在药品NDA申请时对于晶型认识的一致,
