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1、,肿瘤免疫与肿瘤免疫治疗,免疫学系 邱晓彦,FTP地址：用户名：class密码：class端口：21,肿瘤研究的现状,癌症的本质以及如何控制癌症仍未产生质的飞跃！,若干研究结论已经暗示，过去几十年的研究思路和思维方式可能已经发生了偏差！,一些早期的肿瘤已经根治，有些中期的肿瘤生存率也得到了提高，但很多恶性肿瘤的治疗没有得到根本的解决！,肿瘤（Tumor）概念的更新带来肿瘤研究的思路改变经典概念：机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个分化了的细胞基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代
2、。即肿瘤是一种分子病，是基因改变的结果。新的概念：肿瘤是干细胞疾病，肿瘤干细胞是肿瘤发生过程中的最原始细胞，组织微环境改变了干细胞的特性.,肿瘤免疫学,免疫学与肿瘤学交互渗透的一门分支学科。研究肿瘤的免疫原性、肿瘤发生发展与机体免疫功能的相互关系、机体对肿瘤的免疫应答以及肿瘤的免疫预防、诊断和治疗.,肿瘤免疫学研究中几个关键问题,1、肿瘤的免疫原性？免疫系统的抗肿瘤效应？2、为什么肿瘤可以逃逸免疫系统的攻击？3、如何认识肿瘤的免疫微环境？4、如何建立一个合乎逻辑的肿瘤免疫治疗研究策略？,肿瘤的免疫原性发现及免疫监视学说的提出,早在20世纪初就曾有人设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分
3、，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的。直到20世纪60年代，才发现肿瘤细胞具有免疫原性.免疫监视学说提出：免疫系统具有一个十分完备的监视功能，能准确地分辨“自己”和“异己”的成分；它不仅能清除外界侵入的各种微生物，排斥同种异体移植物，而且还能消灭机体内突变的细胞，防止肿瘤的生长，保护机体的健康。,肿瘤抗原诱导特异性免疫应答-1,肿瘤抗原诱导特异性免疫应答-2,肿瘤细胞具有多种抗原,肿瘤特异性抗原（Tumor Specific Antigen,TSA)癌-睾丸抗原（Cancer-Testis Antigen,C-T antigen)肿瘤相关
4、抗原（tumor-associated antigen,TAA),曾用于寻找和发现肿瘤抗原的方法,洗脱纯化（HPLC）,MHC I结合肽,自体CTL克隆,致敏肿瘤细胞,杀伤,1、纯化肿瘤细胞膜MHC I结合肽,2、以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术,得益于基因文库技术的发展（Science，1991）需构建CTL克隆和肿瘤细胞株,3.重组cDNA文库的血清学分析技术（SEREX）,cDNA噬菌体表达文库,受体菌,转膜,患者血清,二抗,阳性克隆,建库,筛库,测序和分析,4.噬菌体库展示技术（Int J Mol Med,2000),部分重要的肿瘤抗原,免疫系统的抗肿瘤效应,CD8+T(CTL)细胞是
5、肿瘤免疫的主要效应细胞,CD8+T(CTL)细胞通过特异性识别肿瘤抗原,1、颗粒酶2、穿孔素3、FasL4、INF-,NK细胞通过非特异性识别肿瘤细胞,M抗肿瘤效应,直接吞噬(ADCC;促调理作用）APC 分泌细胞因子,TFN-a,IFN-a,释放蛋白酶,DC细胞通过非特异性识别肿瘤细胞,粒细胞介导的肿瘤杀伤,B细胞也是肿瘤免疫的效应细胞,双重作用效应抗体增强抗体,肿瘤为什么会逃逸免疫系统的重重攻击？,免疫编辑学说（肿瘤的发生发展与免疫系统的相互关系）,传统的肿瘤免疫监视学说已不能完全涵盖这一概念,因此Schreiber和Dunn等于2002年首次提出了肿瘤免疫编辑学说.肿瘤免疫编辑包括免疫监
6、视和免疫逃逸.它反映了免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能,同时又对肿瘤具有塑型作用,即对肿瘤细胞实施免疫选择压力,使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长.,肿瘤免疫编辑分为三个过程：免疫清除过程：机体免疫系统识别肿瘤并通过多种途径杀伤肿瘤细胞。如果成功，肿瘤免疫编辑就此结束。免疫对抗过程：这是一个长期的进程，在这个过程中，肿瘤细胞在免疫系统的监视下，虽有少量残存，但不致为害，不影响机体的正常生活。在人类可达1020年。免疫逃逸过程：免疫系统杀伤肿瘤的作用逐渐减弱不能清除肿瘤细胞。同一体内，肿瘤细胞对抗免疫细胞的能力逐渐增强，有时肿瘤细胞还有杀伤免疫细胞的现象。,M,免疫清除过程(Elimina
7、tion)：4个时相,第1时期:固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织.如巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞以及机体中原有的IFN-,乳铁蛋白等分子参与了这个反应。第2时期:固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大.,IFN-,肿瘤新基质,M,IL-12,IFN-,NK,IFN-,NK,NK,NKT,N,M,MHC I,血管生成,FasL,Bcl-2,第3时期:在固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参与杀伤肿瘤组织的过程.,NK+Tumor,chemikin,CD activity,Tumor specific T,B activity,第4时期:CD4
8、+T细胞产生的IL-12与宿主细胞产生的IL-15之间相互作用，可维持肿瘤特异性CD8+T细胞的功能和活力.另外，机体的IL-21也可激活CD8+T细胞，使其发挥对肿瘤组织的杀伤作用.,免疫对抗过程(Equilibrium),机体的免疫系统虽能识别和杀伤肿瘤组织，但并不一定能将其完全清除.经过免疫清除后，存活下来的弱免疫原性肿瘤细胞和免疫系统之间可以动态平衡的状态共处，这种共存状态我们称之为免疫对抗.,免疫逃逸过程(Escape),一些肿瘤突变体可以经过免疫清除和免疫对抗后，能够适应机体的生存环境而存活下来，进入免疫逃逸阶段.大量研究表明，肿瘤在形成过程中，可通过多重机制，逃避了免疫系统的的监
9、视，我们将这一过程称之为肿瘤组织的免疫逃逸。,免疫逃逸的方式,1、Fas/FasL介导的免疫逃逸,2、肿瘤抗原的免疫原性降低及抗原调变,3、肿瘤细胞表面 MHC 分子表达缺陷或表达量降低,4、肿瘤细胞通过非经典的HLA分子(HLA-G和HLA-E)抑制NK细胞的杀伤作用,5、肿瘤细胞协同刺激分子及黏附分子表达下降,6、肿瘤细胞释放出肿瘤抗原分子，与抗体结合成复合物，通过抗体的FC段与NK细胞、巨噬细胞的FC受体结合，从而封闭ADCC效应.,7、肿瘤细胞可自分泌或旁分泌一些免疫抑制性细胞因子，如 IL-10，TGF-等.,Tumor cells,8、诱导抑制性免疫细胞 肿瘤局部微环境内存在多种抑
10、制性细胞亚群。,1、调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）2、髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）3、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAM）4、调节性树突状细胞（regulatory DC),1、调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）,肿瘤特异性Treg：CD4+CD69+CD25-,CD4+,CD8+,APC,APC,CD4+CD69+CD25-,2、髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells
11、,MDSCs）,抑制T细胞的杀伤能力 抑制DC的抗原递呈能力 抑制NK细胞表达细胞毒性标志NKG2D以及IFN-,ARG1:高表达精氨酸酶1 iNOS:一氧化氮合酶ROS:活性氧族,MDSCs促免疫逃逸效应,穿孔素,3、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAM）,TAM的促肿瘤生长免疫逃逸效应,4、调节性树突状细胞（regulatory DC),CD11c(low)CD11b(high)Ia(low)phenotype and high expression of IL-10,Tumor-derived TGF-and PGE2 are involve
12、d in the generation of tumor-educated DCregs,DCreg-medicated suppression of CD4+T cell proliferation.,肿瘤局部微环境内的免疫抑制性因子,IL-10、IL-6、IL-4、IL-13、IL-1、TGF-、GM-CSF、VEGF、SCF、M-CSF趋化因子如CCL2、CCL5、CCL12、CCL19、CCL20、CCL21等PGE2、iNOS、IDO及精氨酸酶 CTLA-4,肿瘤免疫治疗研究,分子生物学的迅猛发展使得肿瘤的免疫治疗成为继手术、放疗及化疗之后的第4种治疗模式。,肿瘤免疫治疗研究历史和策
13、略,1935 年,Holmgrea 首次报道用卡介苗治疗癌症。到了20世纪5060年代，曾有研究报道卡介苗对白血病、结肠癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤等都有治疗作用。1976 年Morales等首先报道将卡介苗用于治疗膀胱癌。证明卡介苗治疗膀胱原位癌的完全缓解率为6079。目前认为卡介苗治疗膀胱癌是肿瘤免疫治疗最为成功的范例之一.,非特异性免疫治疗和辅助免疫治疗,左旋咪唑(Levamisole，LMS)是一种低毒性的广谱抗蠕虫药。它能提高吞噬细胞的吞噬功能，是临床常用的简便免疫口服剂，有助于防止手术后早期肿瘤转移复发,20世纪50-70年代相继将短小棒杆菌、卡介苗、转移因子和免疫核糖核酸等用于肿瘤的
14、治疗，只有卡介苗用于治疗膀胱尿路上皮原位癌及手术后膀胱灌注预防肿瘤复发收到了令人满意的结果，并沿用至今。,多糖类及中草药,细胞因子,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)是现代免疫治疗早期用于肿瘤治疗的细胞因子之一。IFN:IFN是第一个用于临床的重组基因细胞因子，因连接的受体不同分为2型，IFN、IFN、IFN、IFN为型，IFN为型。,IL-2抗肿瘤效应主要表现在诱导活化体内的肿瘤杀伤细胞，特别是诱导激活LAK细胞。集落刺激因子(CSF):CSF能刺激骨髓干细胞增殖、分化、成熟和释放，促进骨髓造血功能的恢复，对大剂量化疗的开展很有帮助。,主动免疫治疗 肿瘤疫苗,
15、在免疫治疗方面，截止到2010年3月，全球大约有950个肿瘤的免疫治疗方案处于开发中，部分产品已经实现了产业化并在临床应用。例如，2006年美国FDA批准了宫颈癌疫苗上市销售，目前该疫苗已经在多个国家使用，使得肿瘤的预防向前迈出了重要一步，更多的肿瘤预防性疫苗正在开发中。2010年5月，美国FDA批准了首个前列腺癌症治疗性疫苗Provenge上市销售，被认为是肿瘤个体化的免疫治疗方案获得的重大突破。,肿瘤疫苗用于肿瘤特异性主动免疫治疗，其效果与疫苗的细胞抗原特异性和免疫原性及宿主的免疫应答反应能力有关。疫苗种类繁多，疗效正在探索中。临床上较常用以树突状细胞为载体的肿瘤疫苗。,被动免疫治疗 单克
16、隆抗体(McAB)治疗,单克隆抗体是由致敏的B细胞与骨髓瘤细胞融合的杂交瘤细胞分泌的特异性抗体，具有高度特异性和专一性。利妥昔单抗(美罗华)是第1个治疗表达CD20的B细胞滤泡性霍奇金病的单克隆抗体。曲妥珠单抗(赫赛汀，Herceptin)是1997年美国食品药品监督管理局(FDA)通过的用于实体瘤治疗的单克隆抗体。它的治疗作用靶点是乳腺癌过度表达HER2受体。C225(Cetuximab,Erbitux：以EGFR为靶点治疗肠癌、头颈部恶性肿瘤。Bevacizumab(Avastin)：血管内皮生长因子(VEGF)结合并中和其活性。,免疫活性细胞的过继性免疫治疗 免疫活性细胞的过继性免疫治疗是通过输注抗肿瘤免疫效应细胞的方法，增强肿瘤患者的免疫功能，达到抗肿瘤的目的。进入临床应用的过继性免疫治疗的免疫细胞主要有淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。目前甚至有人设想用正常的人免疫细胞进行过继免疫治疗。,肿瘤免疫治疗的现状,寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展，越来越多的免疫治疗方案在肿瘤的诊治中得到了应用。但肿瘤免疫治疗研究仍然没有重大的突破。,对过去研究策略的反思 忽视肿瘤患者的免疫无能状态 忽视肿瘤的免疫逃逸机制 单一的免疫治疗策略 对肿瘤干细胞认识不足,思考题,1、肿瘤免疫编辑2、目前免疫治疗的方案及可能存在的问题,参考文献,
