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1、第三章 药物代谢动力学（Pharmacokinetics）,研究内容：药物体内过程 机体对药物的处置（disposition）吸收absorption 分布distribution 转运 排泄excretion 代谢metabolism 消除 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律药物转运指药物在体内的吸收、分布及排泄过程药物消除指代谢变化过程(生物转化或药物的代谢)及排泄,Free,Bound,组织器官,游离型药,结合型药,吸收,排泄,生物转化,第一节 药物的体内过程,一、药物的跨膜转运体内的跨膜转运方式：（一）被动转运(passive transport)1.含义:只能由高浓度扩散到浓度低的一
2、侧。2.特点:(1)由高浓度扩散到浓度低(2)不消耗能量(3)不需载体参与,所以无饱和性与竞争抑制作用(4)小分子、高脂溶性、极性小、非解离性的药易被转运,3.类型:简单扩散 滤过 又称水溶扩散 易化扩散 又称载体转运(1)简单扩散(simple diffusion)又称脂溶扩散,指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。如肾小球滤过,(2)滤过 又称水溶扩散,通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供应ATP膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电压依赖性通道（VDC）受膜两侧电位差的影响.化学依赖性通道（CDC
3、）主要受化学物质决定,(3)易化扩散 又称载体转运,(二)主动转运(active transport),特点:(1)由低浓度扩散到高浓度(2)需要消耗能量(3)需特异性载体蛋白参与,所以有饱和性 与竞争抑制作用,8,药物通过细胞膜的方式：,9,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,(三)跨膜转运1.含义:大分子的转运伴有膜的运动.2.类型:(1)胞饮（胞饮、入胞）某些液态蛋白质或 大分子物质，可通过生物膜的 内陷形成小胞吞噬而进人细胞内(2)胞吐又称胞裂外排或出胞。递质释放,二、药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收(absorption)1.含义:是指药物从用药部位进入血循环的过程
4、2.吸收部位:根据用药部位、给药方式 给药方式 吸收部位 1)口服(per os)小肠粘膜 2)舌下(sublingual)颊粘膜 3)直肠(per rectum)直肠粘膜 4）注射：注射部位的吸收 5）喷雾：呼吸道吸收 6）外用：皮肤和粘膜吸收,完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强,肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人片可在局部滞留，吸收慢,消化道吸收,口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环。舌下给药或直肠给药，而分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收,注射部位的吸收,呼吸道吸收,小分子脂溶性、挥
5、发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收,皮肤和粘膜吸收,4)呼吸道给药:肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂5)经皮给药:脂溶性 促皮吸收剂（二）影响药物吸收的因素1.药品的理化性质:2.首关消除(first pass elimination)又称为首过效应:口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少3.吸收环境：胃排空、肠蠕动快慢、胃内容物的多少等,16,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除(First pa
6、ss eliminaiton),三、药物的分布(distribution)1.含义:是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。2.影响分布的因素:药物本身的物理化学性质（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。药物与血浆蛋白结合率:大多数药物与血浆蛋白呈可逆性结 合，结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运、被代谢和排泄,蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长 组织器官的屏障作用，如血脑屏障（血脑之间选择性阻止物 质由血入脑的屏障）、胎盘屏障（将母亲与胎儿血液胎盘隔开的胎盘也起屏障作用，称之）。细胞膜两侧体液的pH。,血脑屏障：由脑内的毛细
7、血管壁及包于其外的神经胶质细胞构成，有阻止病原微生物和毒素等侵入脑组织的作用。,血脑屏障,血脑屏障,胎盘屏障防线血胎屏障：是由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜组成。正常情况下，它不妨碍母子间的物质交换，但可阻止某些药物、病原微生物、毒素等通过血胎屏障，进入胎儿体内，从而保证了胎儿在子宫内的正常发育。,胎盘屏障,1、定义：药物在体内发生结构的变化 2、后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 3、步骤：相反应（第一步）氧化 还原 水解 极性增加 相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸,四、药物的代谢drug metabolism）（药物转化）,3、部位：肝脏 微粒
8、体 肝外部位：intestines,kidneys,brain 等4、主要酶系：专一性酶 如ChE,MAO等 非专一性酶 肝微粒体混合功能氧化酶系（肝药酶）,药物相互作用,特点 特异性低 活性有限 个体差异大 可被药物诱导或抑制,5、临床意义：肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂,药物相互作用,五、药物的排泄(excretion)1.含义:排泄是药物从体内排出体外的过程。2.途径:1)肾：肾脏是药物排泄的主要器官。肾小球过滤 肾小管 水分重吸收 主动分泌通道 尿液pH 原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对
9、药物的重吸收。2)胆汁：有些药物如洋地黄毒甙，部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，称肝肠循环(hepato-enteralcirculation)。洋地黄毒甙中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合，结合物随粪便排泄，打断肝肠循环。3)乳腺：乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。4)其他：肠液、唾液、泪、汗液等。,一.时量关系（时效关系）概念及其曲线：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。若纵坐标为效应，则药后产生的药效随时间的
10、变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。,第二节 药动学基本概念,时量关系与时量曲线 峰值(Cmax)达峰时间(Tpeak)血浆半衰期(t1/2)曲线下面积(AUC),二.生物利用度(bioavilability)1）含义：药物制剂被机体吸收的速率和吸 收程度的一种量度。2）意义：反映用药的有效性和安全性。3）表示：可用口服药物的时量关系曲线下面积（AUC）与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示，即 F=AUC（口服）/AUC（静脉）100%,绝对生物利用度,相对生物利用度,三.表观分布容积（Vd）等于体内总药量与血药浓度的比值，即 Vd=A（mg）/C（mg/L），单位为升（L）
11、。它不是一个真实的体积，只能近似的说明药物在体内分布的广狭程 度。分布容积大的药物,组织分布广，反之则组织分布少。,四.速率过程和有关参数1.一级动力学:(1)含义:体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一 级动力学消除，又称恒比消除。其微分方程式为：dC/dt=-k.C1;积分方程式为：Ct=Co.e-kt。多数药物以一级动力学消除。(2)参数:1)速率常数K:单位时间内药物消除的百分 速率称消除速率常数。半衰期与消除速率 常数之间的关系可用t1/2=0.693/K来表示。,2)消除半衰期（t1/2）含义：血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1/2）意义：根据t1/2
12、确定给药间隔，一般略等于或接近该药的 t1/2 反应药物消除速度的快慢，调整给药剂量 间接反应肝肾功能，以调节给药量、给药间隔 反应药物的蓄积量、消除量 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的45个t1/2才能达到。相反，停药后经过45个t1/2后，血药浓度约下降95。,2.零级动力学消除：体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。其微分方程式为：dC/dt=-k.Co；积分方程式为：Ct=Co k 部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。3.清除率（clearanse,CL）：单位时间内多少容
13、积的药物从体内 被消除干净称清除率。即每分钟有多少毫升血中药量被清除。CL=K.Vd，它与半衰期都是衡量药物从体内消除快 慢的指标。,五、房室模型药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。为了形象的描述药物的体内过程，研究人员设计了多种动力学模型。1.一室模型 即把机体看作一个均一容器，药物进入体内后立即均匀分布。2.二室模型 把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流不丰富的组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。药物首先进入中央室，进入中央室的药物再向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。,第四章 影响药效的因素第一节 机体方面因素一、年龄和性别的影响(一)性别：
14、酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应;女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感,(二)年龄,1.小儿:小儿特别是新生儿或早产儿，各种生理功能及自身调节功能尚未发育完全，对药物的反应比成年人更敏感。,2.老年人:老年人血浆蛋白量较低，体内水分较少，脂肪较多，故药物的血浆蛋白结合率低，水溶性药物分布容积小，而脂溶性药物分布容积大。老年人肝肾功能减退，药物消除率下降。另外老年人对许多药物的反应特别敏感。这些因素都会使同样剂量下老年人反应强烈或发生毒性反应。,一、功能和病理状态的影响(一)功能状态(二)病理状态其他疾病也会影响药物的疗效。肝实质损伤 酶活性降低 肝组织
15、结构紊乱 血流量改变 肝肾功能不足时，药物在肝脏的生物转化及肾排泄功能发生障碍，消除速率变慢，易发生毒性反应，适当 延长给药间隔或减少给药量可解决。,三.个体差异和遗传因素(一)个体差异机体对药物的反应性可因人、因时以及用药时 间的长短等而异。机体可产生耐受性、耐药性（又叫抗药性）量的差别：高敏性 病人对药物特别敏感 耐受性 病人对药物特别不敏感 实施给药方案注意用药个体化 质的差异：变态反应,(二)遗传因素,药物吸收和分布异常 吸收障碍：胃内缺乏内因子，使维生素B12 在肠内不能吸收致恶性贫血 分布异常：组织中运铁蛋白过饱和，使铁蛋白在 组织内积蓄，皮肤出现色素沉着 代谢过程异常 遗传性高铁
16、血红蛋白血症：缺乏高铁血红蛋白还 原酶而出现紫绀 药物引起溶血性贫血 红细胞G-6-PD缺乏,四.种族差异及其他 1.种族差异1）动物种属差异 2）人种或民族差异 2.药物滥用 无病情需要而大量长期应用药物称之 麻醉药品的滥用不仅对用药者危害大，对社会危害也极大。3.其他 如性别、遗传异常、心理因素等也会影响 药物的作用,第二节 药物方面的影响一.剂量和剂型 1.药物的剂型：如：注射剂-水溶性比油性吸收快 口服药-水溶性 散剂 片剂 2.药物的剂量：剂量：如小剂量催眠药镇静 包含 大剂量则催眠 浓度：如70%乙醇杀菌力最强,二.给药途径和反复用药的影响 1.给药途径：药效快慢顺序为:静脉注射吸
17、入肌肉注射皮下注射口服皮肤 2.给药时间：饭前吸收好且快，要注意人体昼夜节律的影响。3.给药次数：半衰期短的药给药次数要多。,4.反复用药：1)耐受性:连续用药过程中,有的药效会减弱,需加大剂量才能恢复 原效应,此时，机体对药物的反应性降低，称之。2)抗药性:病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物的敏感性降低，称之。3)依赖性:分为躯体依赖性:（又称生理依赖性、成瘾性）是由于长期连续使用某种药物，停药 后发生主观不适或出现严重的戒断症 状称依赖性。停药会出现严重的生理 机能紊乱，对机体产生危害.精神依赖性（又称心理依赖性、习惯性）是由于短期内反复应用数次后药效降 低甚至消失产生的快速耐受性。,三.药物的相互作用：联合用药配伍禁忌及药物间的 相互作用 1.拮抗作用：两种以上药物联合应用时，效应增强 称协同作用，效应减弱称之。临床应 选用疗效协同而毒性拮抗的药物配伍 应用。以减弱其毒性。2.相加作用：合并用药作用增加。3.增强作用：两药合用的效应大于两药个别效应的 代数和，称增强作用。4.增敏作用：是指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强，称增敏作用 5.配伍禁忌：药物在体外配伍直接发生物理或化学的 相互作用而影响药物疗效或应用后发生 毒性反应,
