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1、第四章 镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药,巴比妥类 苯并二氮杂卓类 氨基甲酸酯类 其他类,吩噻嗪类 其他类,药物化学课件.ppt 职业学院课件教案下载,【学习要求】,1、了解巴比妥类的制备；2、熟悉巴比妥类、苯二氮卓类、吩噻嗪类的构效关系；3、掌握镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药的类型与基本结构；4、掌握典型药物苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪的化学结构、理化性质及主要用途；熟悉其他典型药物的结构特点及用途。,小剂量 镇静,第一节 镇静催眠药,一、巴比妥类,3,2,1,4,5,6,巴比妥酸衍生物母核：丙二酰脲,（一）巴比妥类药物的一般制备方法,巴比
2、妥类药物的制备，通常先在丙二酸二乙酯的2位上引入相应的取代基，再与脲或硫脲缩合成环，而不采取先成环再在5位上引入取代基的办法，因为丙二酸二乙酯2位次甲基上的氢原子比较活泼，易发生取代反应。一般以丙二酸二乙酯（苯巴比妥除外）为起始原料，在乙醇钠中与相应的卤烃反应，生成二烃基丙二酸二乙酯，最后在乙醇钠的催化下与脲或硫脲缩合，即可得到不同的巴比妥类药物。,（二）巴比妥类药物的一般性质,物理性质：巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，熔点一般在96205C之间，加热后多能升华。干燥时在空气中稳定，通常情况下遇酸、碱、还原剂、氧化剂时，其主环不会破坏。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药物有
3、不适臭味。,化学性质：1.弱酸性 巴比妥类药物分子中含有内酰胺CONHCO结构，存在烯醇互变异构体，烯醇型显弱酸性。巴比妥类药物可与碱金属形成水溶性盐类，如钠盐可供做注射剂用。,注意：巴比妥类药物的酸性比碳酸还要弱，其钠盐属于弱酸强碱盐。水溶液显较强碱性，pH值一般在10左右。钠盐水溶液很不稳定,吸收空气中的二氧化碳后析出药物沉淀。因此，本类药物的钠盐水溶液，应避免与酸性药物配伍，还要避免与空气中的二氧化碳接触。,2.水解性 巴比妥类药物分子中含有酰脲CONHCONHCO结构，极不稳定，易发生水解开环反应。水解产物无生物活性，水解程度及产物与水解条件有关。其水溶液在pH低时较稳定，随着pH升高
4、反应速度加快。巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置，一般水解生成酰脲化合物。,当巴比妥类药物与氢氧化钠一起加热时，即发生水解，并放出氨气（可使湿红色石蕊试纸变蓝）。,注意：巴比妥类药物的钠盐极易水解，甚至在吸湿情况下也能引起分解，其水溶液显碱性，所以这类药物的钠盐注射剂通常做成粉针剂，临用前配制为宜。,3.重金属成盐反应 分子中含有CONHCONHCO结构，能与重金属盐反应形成有色或不溶性的配合物。此性质可供鉴别用。,（1）与硝酸银试液反应：巴比妥类药物与碳酸钠反应先形成钠盐，再与硝酸银反应生成一银盐沉淀，在碳酸钠试液中形成可溶性的银钠盐。若与过量的硝酸银试液反应，则形成不溶性二银盐沉淀。,（2）
5、与吡啶和硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶和硫酸酮试液反应，生成紫色的配合物。含硫的巴比妥为绿色。此反应可区别巴比妥类和含硫的巴比妥类药物。,（3）与硝酸汞试液反应：巴比妥类药物与硝酸汞试液反应，生成可溶于过量试剂和氨试液中的白色胶状沉淀。,（三）构效关系,巴比妥类药物的作用快慢、强弱与药物的解离常数pKa和脂水分配系数有关。巴比妥类药物的药效与C5及其他位置上的取代基密切相关。,1.C5上两个氢原子必须都被取代，才具有镇静催眠作用。取代基可以是烷烃、卤烃、芳香烃或烯烃或两个之一为烯烃或芳烃。两个取代基的碳原子总数应在48之间为好，使脂水分配系数保持一定比值，呈现良好的催眠作用。碳原子总数为4时，
6、开始出现镇静催眠作用；78时作用最强；而多于8个碳原子时，其作用降低，还可导致化合物产生惊厥作用。在C5上引入苯环的。,如:苯巴比妥，具有抗癫痫作用,2.C5上的取代基如果是芳香烃或脂肪烃，在人体内代谢较慢，作用时间相对较长。如果是不饱和烯烃，在体内氧化代谢则较快，作用时间也较短。如：,苯巴比妥作用时间为中时，司可巴比妥作用时间为短时,3.C2上的氧原子被硫原子取代，如硫喷妥钠，由于脂溶性强，易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的速度快。因此起效快，而作用时间较短。临床上多作为静脉麻醉药。,4.N1、N3亚胺上的氢原子同时被取代的产物，无催眠作用。仅有一个氢原子被甲基取代，可降低酸性，增加脂溶性，
7、生成起效快，作用时间短的巴比妥类物。如己琐巴比妥，是临床应用的超短时催眠和静脉麻醉药。,（四）典型药物,苯巴比妥 Phenobarbital,异戊巴比妥 Amobarbital,二、苯并二氮杂卓类,苯并二氮杂卓类是上世纪50年代后期发展起来的一类镇静催眠药，同时还具有抗焦虑、抗惊厥及中枢性肌肉松弛作用。1957合成了本类药物中的第一个化合物氯氮卓。目前这类药物达40多种，由于其毒副作用较小，在临床上已成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。,苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的母核,研究这类药物的体内代谢时发现，这类药物在体内经氧化、甲基化等生化转化，生成活性代谢产物，仍然有安定作用，其作用强度与地西泮相
8、当，已应用于临床。,C,l,O,N,N,C,l,O,H,H,O,N,N,C,l,O,H,H,奥沙西泮,劳拉西泮,在苯并二氮卓环的1，2位并合三唑环，能增加这类药物的代谢稳定性和对受体的亲和力，生物活性明显提高，如艾司唑仑（舒乐安定）、阿普唑仑（甲基三唑安定）、三唑仑等，都是临床广泛应用的镇静催眠及抗焦虑药。如阿普唑仑的镇静作用为安定的2530倍。催眠作用也是安定三倍以上。,艾司唑仑 Estazolam,典型药物：,地西泮 Diazepam,奥沙西泮 Oxazepam,三、氨基甲酸酯类,最早用于临床的氨基甲酸酯类药物是氨基甲酸乙酯（乌拉坦）。在研究丙二醇的氨基甲酸酯的衍生物时，于1951年发现甲
9、丙氨酯（眠尔通）。主要用于治疗神经官能症的焦虑、紧张及失眠，也用于精神紧张性头痛及眩晕症。,C,H,3,C,H,2,C,H,2,C,H,3,C,H,2,O,C,O,N,H,2,C,C,H,2,O,C,O,N,H,2,甲丙氨酯,四、其他类,（一）哌啶二酮类,C,6,H,5,N,C,2,H,5,O,O,C,H,3,H,C,2,H,5,N,O,O,H,格鲁米特,贝美格,（二）喹唑酮类衍生物,C,H,3,O,R,N,N,R,C,H,3,C,l,_,_,甲喹酮,甲氯喹酮,（三）醛类 醛类药物中的水合氯醛是最早用于催眠的有机药物。具有作用可靠、生产方便、性质稳定等优点，所以在临床上长期使用，至今仍为许多国
10、家的法定药物。,OH,OH,CH,Cl,3,C,2，2，2-三氯-1，1-乙二醇，又名水合三氯乙醛,物理性质：白色或无色透明结晶。有刺激性特臭，味微苦。在空气中能逐渐挥发，露置空气中能潮解而出现部分液化。在水中极易溶解，易溶于乙醇、氯仿及乙醚。熔点57。,化学性质：水溶液久置，会慢慢发生水解,加热分解更快。分解产物为盐酸、三氯乙酸等。,本品水溶液加入氢氧化钠试液加热，则生成氯仿和甲酸盐使溶液发生浑浊，微热后放置，即形成澄明的二液层，并产生氯仿的特臭。在分解后的溶液中加入苯胺，生成具有恶臭味的异腈化苯。可供鉴别。,水合氯醛有令人不愉快的臭味，对胃肠道也有一定刺激性。因此，可做成三氯乙醇的加合物、
11、半缩醛等前体药物。如氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物，三氯乙醇磷酸酯等。,三氯乙醇磷酸酯,Cl,3,C,CH,2,OP,O,OH,OH,第二节 抗癫痫药,癫痫的发病机理尚不十分清楚。一般认为，与不同病因引起脑部灰质神经元群过度放电有关。癫痫分为大发作、小发作和精神运动性发作三种类型。,抗癫痫药是一类对癫痫病具有预防和控制其发作的药物。最早用于临床的抗癫痫病药是溴化钾，其次是苯巴比妥。苯巴比妥C2上的羰基被亚甲基取代，得扑米酮，对癫痫大发作和精神运动性发作有效。将苯巴比妥分子中的羰基去掉一个，得乙内酰脲类化合物，如苯妥英，对癫痫大发作和精神运动性发作都有疗效。用CH2取代乙内酰脲分子中的-NH-得丁二
12、酰亚胺类化合物乙琥胺，对癫痫小发作效果好。,苯妥英钠,扑米酮,苯妥英,乙琥胺,苯二氮卓类中的地西泮、硝西泮，在临床上也作为抗癫痫病药使用。近年来还发现苯并氮杂卓类中的卡马西平，对其他药物难以控制的成年人精神运动性癫痫和癫痫大发作有效。脂肪酸类的丙戊酸钠和丙戊酰胺也都具有较好的抗癫痫效果。,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,化学学名为5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠。,物理性质：本品为白色结晶性粉末。无臭，味苦。微有吸湿性。易溶于水，溶于乙醇，在氯仿和乙醚几乎不溶。,化学性质：本品的水溶液呈碱性，露置空气中吸收二氧化碳析出苯妥因，使溶液变混浊。故苯妥英钠及水溶液均应
13、密闭保存，临用时新鲜配制。,游离的苯妥英加氨试液，形成铵盐溶解，继续滴加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀。,本品水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀。此沉淀不溶于氨试液。,药理作用：本品具有抗癫痫和抗心律失常作用，是癫痫大发作的首选药。还可用于癫痫持续状态。对癫痫小发作无效。也用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及某些心律失常。,其他药物：,卡马西平 Carbamazepine,本品对癫痫精神运动性发作最有效。对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有疗效。还可以用于治疗外周神经痛。,第一节 镇静催眠药,抗精神失常药是一类对精神疾病有治疗作用的药物。自上世纪50年代氯丙嗪用于治疗精神病以来，这类药物发展迅速
14、。本类药物属于多巴胺受体阻滞剂，对精神活动具有选择性抑制作用。在不影响病人意识清醒的情况下，能消除躁狂不安、忧郁、焦虑、精神错乱等症状。抗精神失常药物按化学结构分类，可分为吩噻嗪类和其他类。,一、吩噻嗪类,氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪类的代表药。上世纪50年代初，在研究抗组织胺药异丙嗪的构效关系时发现氯丙嗪，并用于临床。氯丙嗪的发现，开辟了精神病化学治疗的新领域。氯丙嗪虽然疗效肯定，但不良反应较多。,吩噻嗪环,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,在吩噻嗪类构效关系研究中发现：2位被氯、三氟甲基、乙酰基等吸电子基取代，其抗精神病作用加强，其中CF3ClCOCH3H。吩噻嗪
15、环上的氮原子（10位）与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子，是本类药物的基本特征。缩短或延长碳链都会对其生理活性产生影响。10位侧链末端的碱性氨基，可以是叔胺、二甲氨基，也可是杂环，其中以哌嗪衍生物的疗效最好。侧链上含有脂肪酸酯的吩噻嗪类药物，药效维持时间延长。,典型药物：,盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride,化学学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。,物理性质：本品为白色或乳白色结晶性粉末。微臭，味极苦。有吸湿性。极易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。熔点194198。,化学性质：本品水溶液显酸性，2.5水溶液的pH
16、值为45。与碳酸钠、巴比妥类药物钠盐溶液相遇，可生成沉淀。因此，与碱性药物配伍时，应引起注意。本品结构中的吩噻嗪母核性质不稳定，易被氧化变质。在空气或日光中放置，渐变为红色。在水溶液中加入抗氧剂，对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等，均可阻止变色。本品水溶液遇氧化剂变色。如加硝酸后，可能形成醌式结构而显红色，同时生成瞬即消失的白色浑浊；放置，红色变深；加热，溶液迅速变为无色。可供鉴别。,药理作用：临床主要用于治疗精神分裂症和狂躁症。亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。还可用于治疗神经官能症的紧张、焦虑状态。,奋乃静 Perphenazine,二、其他类,（一）丁酰苯类及其衍生物,氟哌啶醇
17、 对躁狂症及抑郁症有效，无吩噻嗪类药物的毒性反应。,（二）硫杂蒽类,CH,2,CH,2,CH,2,N(CH,3,),2,S,C,l,氯普噻吨,本章小结：,镇静催眠、抗癫痫、抗精神失常药（1）镇静催眠药：巴比妥类基本结构：典型药物：苯巴比妥，司可巴比妥，琉喷妥钠理化性质：弱酸性，水解性，与金属离子反应构效关系：5位取代基与疗效关系密切，2位可为S,苯并二氮杂卓类：基本结构：典型药物：地西泮，奥沙西泮，三唑仑，艾司唑仑理化性质：水解性构效关系：1，2或4，5并入杂环,（2）抗癫痫药典型药物：苯妥英钠，卡马西平（3）抗精神失常药吩噻嗪类基本结构：典型药物：盐酸氯丙嗪，奋乃静理化性质：易被氧化其他类,
