《血液及造血》PPT课件.ppt

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1、第二十四章血液及造血系统药理,第一节 抗贫血药,贫血 指外周血单位体积血液中的RBC或Hb及Hct长期低于正常值的病理现象。标准 成年男性 血红蛋白120g/L，红细胞 4.5x1012/L 血细胞比容0.42 成年女性 血红蛋白110g/L，红细胞 4.0 x1012/L 血细胞比容0.37,贫血分类,1.缺铁性贫血 血液损失过多、铁盐吸收不足 红细胞呈小细胞低血色素性2.巨幼红细胞性贫血 叶酸或维生素B12缺乏 红细胞呈大细胞、高血色素性 白细胞及血小板也有减少及形态异常。再生障碍性贫血 因感染、药物、放疗等多种因素 引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少,贫血的治疗,主要应用抗贫血药进行贫血

2、的补充治疗，并根据贫血的类型选择不同药物。一、铁制剂 二、叶酸 三、维生素 B12,药动学 吸收：Fe2+,小肠上段，被动转运，少部分以主动转运吸收。影响因素 肠粘膜:Fe2+Fe3+去铁蛋白 铁蛋白储存 血液：入血 Fe3+转铁蛋白 造血组织,铁剂,促进 维生素 C、胃酸、果糖、半胱氨酸等妨碍 鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀 四环素,铁,转铁蛋白,造血,排泄 肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液,转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的铁随大便排出。,贮存 铁蛋白和含铁血红素两种形式,作用用途 Fe3+与转铁蛋白结合复合物，再与胞浆膜上受体结合，通过受体介导的胞饮作用输送至造血组织，酸性环境下释出

3、铁供造血或储存，而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能。,原卟啉,Fe3+,血红素,珠蛋白,血红蛋白,线粒体,铁还是构成肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶，过氧化氢酶,用途,1.慢性失血性贫血 月经过多、消化道溃疡、痔疮等2.缺铁性贫血 营养不良、妊娠、儿童生长期等,不良反应,胃肠道刺激 饭后服用可减少刺激性便秘 因铁和H2S生成硫化铁，减少了H2S对肠壁的刺激作用。注射给药可有局部刺激症状,急性中毒与解毒,小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒：恶心呕吐、休克、腹泻、惊厥或死亡。解毒方法 用磷酸盐或碳酸盐洗胃，胃内给予去铁胺。,常用制剂 硫酸亚铁(ferrous sulfate)枸橼酸酸铁铵 右旋糖酐

4、铁,叶酸 folic acid,构成 蝶啶核、PABA、谷氨酸分布 动植物性食物，其中以酵母、肝、绿叶蔬菜中含量最多。特点 不耐热,药理作用,甲基供体，传递一碳单位 还原成N5-甲酰四氢叶酸，作为甲基供体，使维生素 B12转变成甲基B12，而自身转变为四氢叶酸（FH4）。FH4作为一碳单位（-CH3、-CHO、=CH2）转移酶的辅酶，传递一碳单位，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸，包括胸腺嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的互变。,巨幼红细胞性贫血 因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，DNA合成障碍，细胞有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育。胃炎和舌炎 因生长迅速的胃肠粘膜、上皮细胞受损,叶酸缺乏时,临床应用,（1）巨

5、幼红细胞性贫血 补充疗法，与VB12合用效果更好 但甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等所致的需用亚叶酸钙治疗，因FH2还原酶被抑制，应用叶酸无效。（2）VB12缺乏所致的恶性贫血 大剂量叶酸可纠正血象，但不能改善神经症状。,维生素 B12(vitaminB12),含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。药用的有氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺。,吸收 先与胃壁细胞分泌的内因子结合，再与微绒毛膜上的特殊受体结合进入细胞后释出内因子和B12，B12即进入血中，与转钴胺素结合转移到各组织细胞中。当胃粘膜萎缩而致“内因子”减少时，B12吸收减少引起恶性贫血。储存 大部分储存于肝内，超过储存能力，则由胆汁排出。

6、排泄 尿,体内过程,药理作用,1.参与核酸和蛋白质的合成 B12是dUMP甲基化生成dTMP过程中辅酶，dTMP参与DNA的合成，2.促进THFA的循环利用 细胞内储存的N5-甲基四氢叶酸，在B12的参与下生成甲基B12和THFA，同时B12的甲基转给同型半胱氨酸生成蛋氨酸（甲硫氨酸），THFA在丝氨酸转羟甲基酶的作用下，Ser转变为Gly，同时THFA转变为N5，10-甲基四氢叶酸。N5，10-甲基四氢叶酸将次甲基转移给dUMP,使生成dTMP,同时自身转变为DHFA,在还原酶的作用下，重新生成THFA。,药理作用,3.促进脂肪代谢 B12能是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，促进脂肪代谢的中间

7、产物甲基丙二酸转变为琥珀酰辅酶A参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整性。,临床应用,1.恶性贫血2.巨幼红细胞性贫血；3.神经炎、神经萎缩、神经痛等；4.辅助治疗 白细胞减少症、再障、小儿生长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎。,红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是由肾皮质近曲小管管周细胞分泌，运送至骨髓发挥作用。与红系干细胞膜高亲和力受体结合，促进分化。与低亲和力受体结合，促进增殖，抑制凋亡，促进骨髓刺激因子增加，提高抗氧化能力，用于各种原因所致的EPO缺乏性贫血：慢性肾病，腹膜透析，化疗，风湿性关节炎，艾滋病，寄生虫病等。注意补铁,重组人红细胞生成素（recombinan

8、t human erythropoietin）,第二节 升高白细胞药物,白细胞减少症 疾病、药物，特别是肿瘤病人的放疗、化疗均可引起患者白细胞及其分数下降。代表药物 维生素B4、肌苷、地菲林葡萄糖苷等。,维生素B4（磷酸腺嘌呤）：是核酸和某些辅酶的成分，参与体内RNA,DNA的合成，促进白细胞生成。用于放疗化疗及药物所致的白细胞减少症。肌苷（次黄嘌呤核苷）：转变为肌苷酸及磷酸腺苷，参与蛋白质合成，促进细胞能量代谢，提高辅酶A活性。用于白细胞减少症及血小板减少症。地菲林葡萄糖苷：促进骨髓细胞增生，升高外周白细胞。,造血细胞生长因子,由骨髓细胞或外周细胞产生，具有调控造血功能的细胞因子。是小分子糖

9、蛋白；极低浓度就产生极强的生物活性，且又具多能性，可作用于多个细胞系的多种靶细胞的膜受体，通过信号的逐级放大与传递，促进造血细胞的增殖、分化、成熟，提高成熟细胞的功能。,G-CSF是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。与相应细胞表面膜受体结合，促进造血干细胞进入细胞增殖周期，对中性粒细胞的作用尤为明显，使其增生、分化、成熟、释放，使外周血象的中性粒细胞明显增加；还具有增加中性粒细胞的趋化及吞噬功能，刺激单核细胞和巨噬细胞生成，与其他骨髓细胞因子合用可产生协同作用。rhG-CSF（非格司亭，filgrastim）结构与人G-CSF略有不同，但其生物活性相似。临床主要用于血液系统多种疾

10、病的中性粒细胞减少症，如肿瘤的化疗、放疗、骨髓移植、再障、艾滋病、骨髓肿瘤浸润等病人的中性粒细胞减少症。,重组人粒细胞集落刺激因子 rhG-CSF,GM-CSF在T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞均有合成。可与白细胞介素3（interleukin 3）共同作用于多向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位，刺激骨髓细胞的分化、增殖、成熟，使粒细胞、单核细胞、巨嗜细胞增加，并使之活化，提高粒细胞的吞噬及免疫活性。rhGM-CSF（沙格司亭，sargramostin）是用基因重组技术合成含127个氨基酸残基的糖蛋白，除27位的氨基酸不同外，其余与GM-CSF基本一致。主要用于骨髓移植、

11、化疗、再障、艾滋病患者中性粒细胞减少症的辅助治疗。,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 rhGM-CSF,第三节 止血药和抗血栓药,凝血和抗凝血纤溶和抗纤溶 保持动态平衡，共同维持血液的流动性。凝血亢进-血管内凝血-血栓栓塞性疾病抗凝亢进-出血性疾病,血液凝固过程,内源性途径 参与凝血过程的全部物质都存在于血液中，不需要其他组织的物质参加；或血液在体外接触异物表面而触发的凝血过程。外源性途径 在凝血过程中有其他组织的物质（如损伤组织释放的组织凝血致活酶）参加而引起的凝血过程。,一、止血药,促凝血药 抗纤溶药凝血因子制剂作用于血管的止血药增加血小板的药物,维生素K(vitamine K),甲萘醌类脂溶

12、性的K1、K2 K1由植物合成，K2由肠道细菌产生水溶性的K3、K4 人工合成,促凝血药,药动学,吸收 K1、K2需胆汁助溶，K3、K4肠道吸收，肌注时均很快被吸收。分布 先集中于肝并迅速降低，少量贮存于组织排泄 大部分以原形经胆汁或尿排出,药理作用,参与凝血因子的形成、X 在羧化酶作用下形成912个-羟基谷氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂结合促进血凝。,临床应用,1.维生素K缺乏症 主要用于VK缺乏引起的出血性疾病,阻塞性黄疽或胆瘘患者，因胆汁分泌不足导致 VK吸收障碍；早产儿及新生儿肝VK合成不足；广谱抗生素，可抑制肠道细菌合成VK；肝疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少。,

13、2.抗凝药过量的解毒 治疗双香豆素或水杨酸过量引起的出血。因VK与这些药物结构相似，可竞争性拮抗其抗凝作用。,不良反应,静注过快 出现面部潮红、出汗、胸闷、血压急降胃肠道反应 口服K3、K4时溶血性贫血 对红细胞缺乏G-6-PD的特异质病人高胆红素血症、黄疽、溶血性贫血 新生儿,抗纤维蛋白溶解药,能与纤溶酶中的赖氨酸结合部位结合，阻断纤溶酶的作用，影响了纤维蛋白降解而止血。用于纤溶亢进引起的出血 如子宫、甲状腺、肝、脾等术后异常出血及鼻、口腔局部止血,氨甲苯酸、氨甲环酸,作用于血管的止血药,卡络抑钠（安络血）：能降低毛细血管通透性，促进断端回缩。用于毛细血管性出血。如过敏性紫癜、视网膜出血及鼻

14、出血等。酚磺乙胺（止血敏）：增强毛细血管抵抗力，降低通透性，促进血小板生成，增强血小板功能。用于手术出血，内脏出血、血小板减少性紫癜。,二、抗血栓药,抗凝血药纤维蛋白溶解药抗血小板药,肝素(heparin),是1916年首先从肝内发现而定名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取，是一种粘多糖硫酸酯、分子量范围500030000。其中硫酸基占40%。,抗凝血药,药动学,吸收 口服无效，常静脉给药。分布 为带阴电荷的大分子物质，不易过生物 膜，肠道破坏失活。贮存 部分被内皮摄取、贮存代谢 肝素酶排泄 多以代谢物形式排出,药理作用,一、抗凝作用 体内、外均有效、强大（1）激活抗凝血酶（AT），使AT和凝血

15、因子a、a、a、a、a生成无活性的复合物产生抗凝作用。肝素含有大量的负电荷，与AT赖氨酸结合并使其分子变构，易与凝血因子结合（2）激活肝素辅助因子（HC）：（3）促进纤溶系统激活：促进血管内皮细胞释放 tPA 和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）。二、抗血小板聚集 三、其它 降血脂：使脂蛋白酯酶释放入血。降低血粘度及抗炎等作用。,临床应用,1.血栓栓塞性疾病 用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。2.弥散性血管内凝血症（DIC）的高凝期 可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的继发性出血。但DIC的低凝期禁用，避免加重出血。3.其他 体内外抗凝，用于输血，体外循环

16、和血液透析等的抗凝。,不良反应,毒性较低自发性出血 用量过大时，如皮肤粘膜出血、伤口出血 等，可用硫酸鱼精蛋白对抗。血小板减少症：（5%-6%）过敏反应 如发热、荨麻疹、鼻炎等，应严格控制剂量,低分子量肝素(LMWH),抗凝作用弱，抗栓作用较强。对a抑制作用强，对a的抑制作用弱。对血小板功能影响小t1/2较长，F 较高，剂量可固定，可Sc。用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。,常用药物替地肝素，依诺肝素，弗希肝素等,香豆素类(dicoumarol),双香豆素(dicoumarol)醋硝香豆素（新抗凝）华法林（warfarin）,药动学,吸收 口服吸收慢、不规则分布 与血浆蛋白结合率高（约100%

17、），主 要积聚在肺、肝、脾和肾中。代谢 肝微粒体酶排泄 尿,药理作用,仅体内有效抑制VK环氧化物还原酶，妨碍VK的循环再利用而产生抗凝作用 结构与VK相似，可竞争性抑制该酶，阻止VK由氧化型还原成氢醌型起效慢，作用较持久 对已活化的凝血因子无影响，且停药后各凝血因子的形成尚需一定时间。,临床应用,防治血栓栓塞性疾病 剂量不易控制，常采用先用肝素，再用香豆素类维持的序贯疗法。,不良反应,出血 表现为牙龈出血、血尿、皮肤粘膜瘀斑及其他脏器的出血。可用VK治疗。皮肤和软组织坏死 机制不清其他 胃肠道反应，粒细胞增多等,药物相互作用,1.肝药酶诱导剂如苯妥英钠可加速其代谢，使疗效降低。2.肝药酶抑制剂

18、如氯霉素可使其作用增强。3.保泰松、甲磺丁脲能与之竞争血浆蛋白，使游离型增加而增强疗效。4.广谱抗生素、药物抑制剂如甲硝唑、西米替丁等抑制肠道菌群使维生素K合成减少也使其疗效增强。,枸橼酸钠(sodium citrate),降低Ca2+浓度，妨碍Ca2+的促凝作用而抗凝 能与Ca2+形成一种可溶性难解离的络合物 枸橼酸钠钙主要用于体外抗凝,纤维蛋白溶解药,溶栓药 能激活纤溶酶，促进纤溶，对已形成的血栓有溶解作用。,链激酶(streptokinase),作用与用途,-溶血性链球菌产生,溶栓作用 机制：与血浆纤溶酶原结合为复合物，发生构象改变，暴露纤溶酶原的活性部位，进一步催化纤溶酶原转换为纤溶酶

19、。对机化的血栓无效,应用：急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。急性心肌梗死 静点或冠状动脉内注射 在血管再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。首次剂量要大 应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50100倍，并持续46个月，该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。,不良反应,出血 注射部位出现血肿，最近应用过抗凝药物的患者禁用，外科手术患者三日内不能用本品。过敏反应 发热、寒战、头痛等,尿激酶(urokinase),由肾制造，从尿中提取的活性蛋白酶直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而起到溶栓作用。主要用于 血栓栓塞性疾病常见不良反应 出血,

20、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA),天然存在于各组织的一种酶与血栓纤维蛋白、纤溶酶原结合，使纤溶酶原转变成纤溶酶，促使纤维蛋白血块溶解。用于心肌梗死、肺血栓、脑卒中等,水蛭素,特异的强凝血酶抑制剂能以非共价键结合方式与体内游离的凝血酶或结合型的凝血酶结合，形成复合物，抑制凝血酶活性，抑制纤维蛋白的形成，阻止凝血酶所诱导的血栓形成。抑制、的活化及介导的血小板活化，加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。,特点 比肝素强35倍，且不要求辅因子存在，因此能用于AT缺乏者的抗凝治疗。生物利用度高用途：防止外科手术后的血栓形成，血管形成术后的血管再狭窄，弥漫性血管内凝血的急性期、不稳定型心绞痛，急性心梗对肝素不

21、能耐受的人。,抗血小板药物,血小板 是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。,功能 粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如ADP、5-HT等）。,影响血小板代谢酶的药物：ASP、利多格雷，前列腺素、双嘧达莫ADP拮抗剂：噻氯匹定血小板GPb/a受体阻断剂 阿昔单抗,药物分类,利多格雷：TXA2合成酶抑制剂，减少TXA2的生成，提高PGI2水平，抗血小板集聚。用于心梗，心绞痛、缺血性脑卒中。依前列醇（前列环素，PGI2）活化AC，增加cAMP含量，降低细胞内钙，抑制血小板聚集和分泌，扩张血管。用于急性心梗。双嘧达莫 dipyridamoie（潘生丁，persantin）：

22、激活腺苷酸环化酶、抑制磷酸二酯酶：使cAMP生成增加，分解减少；刺激PGI2生成；减少腺苷再摄取，扩张冠脉。用于防治血栓形成，人工瓣膜置换术。,噻氯匹定 ticlopidine:ADP拮抗剂，抑制ADP诱导的-纤维蛋白原与血小板膜受体结合；颗粒分泌；AC抑制。用于脑血管和冠脉栓塞性疾病，外周血管闭塞性疾病。阿昔单抗 abciximab：GPb/a受体阻断剂。阻断纤维蛋白原受体GPb/a，抗血小板聚集。用于不稳定性心绞痛、冠脉成形术后急性缺血性并发症的预防。,第四节 血容量扩充药,血容量扩充药 指某些高分子化合物能在相当长的时间内维持血液胶体渗透压而保持血容量的一类药物。常称血浆代用品，但不具备

23、血浆的全部特性。共同特点 具有一定的胶体渗透压 体内消除慢 不具有抗原性,（1）扩充血容量 分子较大，不易渗出血管，提高胶体渗透压，吸收血管外水分而扩充血容量。如中分子右旋糖酐（2）阻止红细胞和血小板聚集，改善微循环 可扩充血容量，稀释血液，降低血小板粘附、聚集，降低血液粘度而改善微循环。如 低分子右旋糖酐,主要作用,主要用途,主要用于大量失血或血浆导致血容量降低、休克等紧急情况，以扩充血容量，维持器官的血液灌注。,右旋糖酐,高分子的葡萄糖聚合物常用 中分子右旋糖酐70 低分子右旋糖酐40 小分子右旋糖酐10,药理作用,提高血液的胶体渗透压而扩充血容量，维持血压。作用强度、维持时间依分子量由大到小逐渐减弱降低血小板的粘附、凝集及血液粘稠度，阻止血栓形成和改善微循环。静注后覆盖于红细胞、血小板和胶原周围,用途,低血容量性休克防治休克后期的弥散性血管内凝血、心肌梗死和脑血栓（低、小分子）治疗脑水肿 低分子右旋糖酐有渗透利尿作用,不同分子量的作用比较,右旋糖酐40 改善微循环作用强 能使已聚集的红细胞和血小板解聚，降低血液粘度 渗透性利尿作用右旋糖酐70 扩充血容量作用强 能降低某些凝血因子和血小板活性,