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1、系统性血管炎肾脏损害,孙小鹉,前 言,系统性血管炎是指原发于血管壁的免疫性炎症和纤维素样坏死并导致组织损伤和器官功能障碍的一类系统性疾病。以血管壁炎症和坏死为基本特征。系统性血管炎可累及任何器官的所有类型血管。肾脏血流非常丰富，是多种类型血管炎损害的主要器官。,分 类,随受累血管的类型、大小、部位、病理等特点不同，可产生相应的组织器官供血不足的各种临床表现。1994年美国Chapel hill 会议分为大血管炎、中血管炎、小血管炎。,分 类,分类大血管炎,大动脉炎仅累及肾动脉主干及主要分支，造成肾动脉狭窄和肾血管性高血压。很少发生肾功能不全。如巨细胞（颞）动脉炎，高安病（无脉症）。,分类大血管
2、炎,血管炎类型 年龄 性别 主要临床特征（岁）（男:女）高安病 15-25 1:9 四肢的间歇性运动障 碍，短脉，锁骨下动 脉,主动脉杂音巨细胞动脉炎 60-75 1:3 头痛，咀嚼肌和舌肌间 歇性运动障碍，肩胛骨 和骨盆带僵硬，复视,分类中血管炎,中血管炎主要累及肾叶间动脉，弓性形动脉及肾动脉的主要分支。引起肾脏局部缺血，无肾小球病变。（结节性多动脉炎，川畸病）,血管炎的类型 年龄 性别 主要临床特征（岁）（男:女）多动脉炎 40-60 2:1 体重下降，网状青 斑，多发/单发神经 炎，高 血压。,分类中血管炎,韦格纳肉芽肿:可累及呼吸道，为坏死性血管炎，受累血管为小血管和中等血管（如毛细血
3、管、小静脉、微小动脉、小动脉）。年龄（岁）性别(男:女)主要临床特征 30-50 1:1 窦道炎,口腔溃疡,中耳 炎,咯血,肾脏病变,分类小血管炎,过敏性肉芽肿性血管炎:富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性血管炎，常伴哮喘和嗜酸性粒细胞升高。年龄（岁）性别(男:女)主要临床特征 40-60 2:1 哮喘，过敏史，多发/单 发性神经炎，肺部浸 润，嗜酸性粒细胞增多,分类小血管炎,显微镜下型多血管炎：坏死性血管炎，很少有免疫沉积，侵犯小血管(如毛细血管、小静脉或微小动脉)。主要表现为多发/单发性神经炎，窦道炎，咯血，紫癜，肾脏病变。,分类小血管炎,小血管炎累及肾脏特点,是指累及毛细血管，静脉和细动脉的血管炎
4、。通常导致肾实质弥漫性损害。临床表现为急进性肾炎。肾病理活检为寡免疫性节段坏死性肾小球肾炎伴新月体形成。患者血液中普遍存在抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）。又称为ANCA相关性血管炎。,病情重，进展快。易导致死亡或进展到终末期肾功能衰竭。需积极免疫抑制治疗。主要包括微型多血管炎，Wegener肉芽肿，变应性肉芽肿性血管炎。,小血管炎累及肾脏特点,抗中性粒细胞胞浆抗体,ANCA是针对中性粒细胞及单核细胞胞质成分的一种自身抗体。1982年在坏死性肾小球肾炎中首次发现。1985年首次证明韦格纳肉芽肿与ANCA相关。胞质型（C-ANCA）针对的靶抗原为蛋白酶3（PR3），曾作为诊断韦格纳肉芽肿的血清学
5、标记物。,抗中性粒细胞胞浆抗体,1989年，发现了核周型ANCA（P-ANCA），ANCA的其它靶抗原如髓过氧化物酶（MPO），细菌渗透/增强蛋白（BPI）等相继被发现。,ANCA相关性血管炎,2000年，Watts等学者基于韦格纳肉芽肿、微型多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎，血清ANCA阳性率高，免疫抑制剂治疗有效，故将上述三种小血管炎统称为“ANCA相关性血管炎”。,原发性小血管炎,原发性小血管炎主要指韦格纳肉芽肿、微型多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎及局限于肾脏的血管炎（微型多血管炎局限于肾脏的一种形式）。主要特征是急进性肾炎、肺出血、皮疹和呼吸道损害等多器官受累。肾脏病理以肾小球毛细血管襻
6、节段坏死伴新月体形成，不伴或仅有少量免疫球蛋白和补体沉积为特征，也称为寡免疫性小血管炎。绝大多数患者血清ANCA阳性。,原发性小血管炎病因和发病机制,ANCA在血管炎中致病证据,ANCA水平与血管炎的活动性相关。C-ANCA持续阳性的韦格纳肉芽肿易复发。变应性肉芽肿性血管炎ANCA阳性者易发生全身性血管炎和累及肾脏，有肾损害者阳性率高。血浆置换清除血清ANCA，可迅速缓解肺出血，改善肾功能。,发病机理,抗原暴露或产生增加，刺激机体而产生ANCA，进一步激活体液和细胞炎性介质导致血管炎。病理上血管壁有细胞浸润和坏死，纤维素样物沉积，血管内皮水肿、增殖，出血，终于使血管管腔狭窄，闭塞引起组织缺血、
7、坏死。,ANCA损伤血管的机制,间接免疫荧光法(IIF),初筛方法，应用酒精固定的正常人中性粒细胞产生的荧光形态进行结果判定。采用酒精固定的正常人中性粒细胞涂片作为抗原，加入患者血清,羊抗人IgG、IgM荧光标记抗体.中性粒细胞胞浆出现特异荧光者为C-ANCA，细胞核周围出现特异荧光者为P-ANCA.不典型ANCA(X-ANCA),间接免疫荧光法(IIF),抗原特异性实验,酶联免疫吸附试验（ELISA)采用纯化的PR3或MP0包被固相反应板，分别检测抗PR3抗体和MPO抗体。ANCA阳性患者80%以上以PR3和MP0为主要的靶抗原，这些患者中同时也会合并其他抗原。但还有百分之十几的患者靶抗原不
8、明确。,cANCA,靶抗原蛋白酶3(PR-3），对呼吸道有亲和性，造成上下呼吸道坏死，肉芽肿形成。主要见于韦格纳肉芽肿，特别是肾和肺受累的患者。活动期阳性率可达100，非活动期60。cANCA阳性也可见于少数显微镜下多动脉炎Churg-Strauss综合征、结节性多动脉炎、少数巨细胞动脉炎、过敏性紫癜、白细胞破碎性皮肤性血管炎和白塞病。,P-ANCA,pANCA不如cANCA具有诊断特异性。靶抗原主要为髓过氧化物酶（MPO）。可造成肾小球和肺胞基底膜坏死，阳性率2030。pANCA阳性主要见于特发性坏死性新月体性肾小球肾炎（NCGN）,MPA。相对而言，p-ANCA患者的血管炎病变程度重，常有
9、多系统损害。,（xANCA）,非典型ANCA（xANCA）：代表了pANCA和cANCA的混合物。阳性见于溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎和慢性炎症疾病。,ANCA,在风湿病患者中，ANCA不仅存在于SLE中，类风湿性关节炎及皮肌炎患者的血清也可出现ANCA阳性。在肾脏疾病中，ANCA阳性率为7285%，其分布较广泛，多见于新月体肾小球肾炎、紫癜性肾炎、IgA肾病和局灶节段性肾小球硬化，但也可见于微小病变性肾病、急性间质肾炎、肾小球终末期病变等疾病中。因此，不能以ANCA阳性而确诊为局限于肾脏MPA或坏死性肾小球肾炎，肾组织学检查仍不可缺少。,肾脏病理,病理特征 坏死性肾小球肾炎伴新月体形成.大部
10、分患者新月体比例50%免疫荧光 无或仅有很少量免疫复合物沉积，又称为寡免疫性坏死性新月体肾炎.,光镜 肾小球,局灶节段肾小球襻坏死伴新月体形成.90%以上患者有新月体形成.是新月体肾炎最常见的病因之一.,光镜(小管间质),光镜(小管间质),光镜(小管间质),血管,受累血管以肾小叶间动脉和入球小动脉较为常见.典型表现为动脉壁纤维素样坏死.,光镜(血管),国内研究认为ANCA相关性血管炎中13-20%伴间质坏死性血管病变.,免疫,寡免疫性(无或少有免疫球蛋白及补体沉积)免疫球蛋白强度越弱，与ANCA相关性越密切.未硬化区可有少量非特异IgM和C3沉积。而免疫复合物血管炎 如IgA为主（紫癜肾 类风
11、关)IgG(l狼疮肾 冷球蛋白血症）,电镜,基底膜及包囊壁断裂少见免疫复合物沉积,我国流行病学,50-70岁。微型多血管炎比例显著高于Wegener肉芽肿。MPO-ANCA阳性率显著高于PR3-ANCA即使Wegener肉芽肿。也以MPO-ANCA为主。,临床表现,ANCA相关性血管炎常累及全身多个器官，尤其是引起肾脏、肺和上呼吸道、皮肤关节等相应的临床症状。不同类型血管炎可有共同的临床表现，成为临床判断血管炎的重要线索。但又有各自的临床特征，后者是鉴别血管炎类型的重要依据。,肾脏损害,80%-90%Wegener肉芽肿和微型多血管炎累及肾脏。Churg-Strauss综合征肾脏受累率占30%
12、-45%。约1/3以肾损害为首发症状，少量部分患者可仅有肾脏损害，表现为寡免疫性坏死性肾炎或新月体肾炎，而无其他系统血管炎的表现，认为是局限于肾脏的微型多血管炎。,肾脏损害,大量血尿伴蛋白尿及进行性肾功能减退 严重肾功能衰竭需肾脏替代治疗者多伴少尿。血尿是血管炎肾损害最突出的表现之一，约1/3有肉眼血尿，且多呈持续性肉眼血尿。无肉眼血尿者尿沉渣镜检均有大量血尿，相差显微镜检查尿RBC形态可为均一型。,肾脏损害,蛋白尿常为少至中等量，肾病综合征蛋白尿仅占7%-20%。肾小球有少量免疫复合物沉积者，尿蛋白较无免疫复合物沉积者多。,肾脏损害,半数患者有高血压。90%以上患者确诊时已存在严重肾功能不全
13、，其中半数以上需肾脏替代治疗。肾脏肿大或大小正常。极少部分确诊时已进入终末期肾功能衰竭，双肾萎缩，多见于MPO-ANCA相关性血管炎。,肾脏损害,PR3-ANCA相关血管炎患者肾功能恶化常更加迅速。MPO-ANCA相关血管炎患者肾小球硬化、间质纤维化程度重于PR3-ANCA相关血管炎，更多表现为慢性肾损害，导致远期肾存活率降低。,ANCA阴性小血管炎,少部分寡免疫性小血管炎血清ANCA阴性 发病年龄轻，肾损害程度较ANCA阳性者轻，肺出血、眼及消化道受累率也显著低于ANCA阳性血管炎。ANCA于血管炎活动性损害直接相关。,肾外表现,全身性症状 皮肤损害 皮疹，紫癜最常见。肌肉和关节：关节痛和肌
14、痛 肺部损害：肺是小血管炎最常累及的器官之一。,肺部表现,15%-45%以肺损害起病，病程中大部分患者存在肺损害。可表现为咳嗽、痰中带血，伴胸痛。严重病例发生弥漫性肺泡出血，表现为大咯血、呼吸困难，严重贫血伴低氧血症。主要见于微型多血管炎，是临床肺出血-肾炎综合征最常的病因。肺部损害病理改变可为毛细血管炎伴肺出血、肺小血管炎、肺间质纤维化或肉芽肿。,上呼吸道,绝大多数Wegener肉芽肿和Chrug-Strauss综合征累及上呼吸道。可表现为脓血涕，鞍状鼻畸形，化脓性鼻窦炎，听力障碍，气管狭窄等。,肾外表现,眼部症状神经系统 胃肠道 均可累及，发生率30%-46%，临床表现为腹泻、腹痛或胃肠道
15、出血。心脏损害：Churg-Strauss综合征心脏受累率可高达42%，以心律失常和心功能不全最为常见。,实验室检查,血管炎活动期:血白细胞总数和中性粒细胞数量增加、正细胞正色素性、贫血血小板减少。Chrug-Strauss综合征患者外周血嗜酸细胞分类和计数显著增多。血沉增快和CRP水平增高。血尿素氮和SCr通常升高，与肾脏损害程度相关，少部分患者SCr可正常。,免疫,血清ANCA 抗内皮细胞抗体 其他 GBM抗体、抗磷脂抗体等。若ANCA和抗GBM抗体双阳性患者病情往往较重。血清补体水平正常或升高。如果存在明显低补体血症，应考虑系统性红斑狼疮、冷球蛋白血症和感染。,影像学检查,肺部影像学检查
16、(双侧中下肺野或布满两肺的斑点状或斑片状模糊阴影最常见.),治疗指南,血管炎的治疗包括诱导缓解和维持缓解 血管炎分为3组类型 局部和/或早期型 全身型，伴器官损害 严重型，危及生命,早期型,一线治疗药物是环磷腺胺或甲氨蝶呤。后者复发率较高，疾病进展、复发、或者出现局部破坏则应该应用环磷腺胺治疗。,全身型伴器官损害,一线治疗药物是环磷腺胺和糖皮质激素。环磷腺胺（口服/静脉冲击）如果达到临床缓解，其最大治疗期为6个月。,严重型,如果合并严重的肾脏损害（血肌酐500umol/L），应该予以CYC（口服/静脉冲击）和糖皮质激素同时联合血浆置换。如果出现危及生命的情况（如：肺出血），也应该给予血浆置换。,诱导缓解,糖皮质激素一般是每日口服强的松，起始剂量1mg/Kg/d，最大剂量是60mg。必要时可予以甲基强的松龙（250500mg）。如果对CYC不能耐受，可考虑应用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤来氟米特或霉酚酸脂。,维持缓解,能达到临床诱导缓解，应该停用环磷腺胺而改换甲氨蝶呤或硫唑嘌呤。如果甲氨蝶呤或硫唑嘌呤无效或不能耐受，则可选用来氟米特或霉酚酸脂。维持治疗时间一般至少为24个月。WG患者或ANCA阳性患者，则需继续免疫抑制治疗5年。,！谢谢聆听！,
