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1、系统性血管炎的诊断与治疗,中国医学科学院,中国协和医科大学,北京协和医院,张烜,概念,系统性血管炎（Systemic Vasculitis）是一组以血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。其常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。系统性血管炎常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂症。,历史,1866年临床医师Kssmaul和病理医师Maier描述了一例具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性
2、损害，称之为结节性动脉周围炎(periarteritis nodosa)。1903年Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，后来被称为“经典的结节性多动脉炎”。1936年描述了韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis,WG)1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎(microscopic form of polyarteritis nodosa)1951年描述了变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss syndrome)。,历史,1952年，Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对血管炎进行了分类，并首次提出了
3、坏死性血管炎(necrotizing angiitis)用以区分5类系统性血管炎，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎(Takayasu arteritis)。1964年Alarcn-Segovia分类标准1975年de shazo分类标准1978年Fauci分类和1988年Scott分类标准等。,历史,1990年，美国风湿病学会(ACR)发表的血管炎的分类标准，主要就结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜(Henoch-Schnlein purpura)、颞动
4、脉炎以及大动脉炎7种明确的血管炎病变进行了分析定义。1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎(microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis)并未包括在ACR的分类中。,历史,1993年Chapel Hill会议（Chapel Hill Consensus Conference,CHCC）主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎这一命名，而非显微镜下多动脉炎(microscopic polyarteritis)，因为显微镜下多血管
5、炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。根据Chapel Hill会议的定义，显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病。确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准,历史,1994年，Lie就Chapel Hill会议的阐述了不同意见，如川崎病可以累及冠状动脉的分支小动脉，并以Zeek的分类标准为基础提出了自己的分类标准，本分类提出血管炎有原发性和继发性之分，使血管炎的概念更为广泛，且更符合临床实际。白塞病可累及大、中、小血管的血管炎，其中小静脉最常受累，但上述血管炎分类中皆未将其收入。,原发性血管炎:主要受累的血管,WLG 03/02,主动脉,大-中型动脉,小动脉,微小动脉,毛细血管
6、,小静脉,静脉,皮肤白细胞破碎性血管炎,过敏性紫癜和冷球蛋白血症显微镜下多血管炎韦格纳肉芽肿结节性多动脉炎巨细胞(聂)动脉炎,疾病分布,流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲，亚洲、非洲等的相关资料较少 各地总的年发病率为39141.54/百万成年人口 最常见的原发性血管炎为巨细胞动脉炎、WG、MPA和CSS,血管炎疾病的相对构成比,巨细胞动脉炎占21.4%结节性多动脉炎（包括经典型PAN和MPA）占11.8%过敏性紫癜占9.3韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8.5多发性大动脉炎占6.3川崎病占5.2变应性肉芽肿性血管炎占2.0其他（包括其他类型血管炎和未分类的血管炎）占27.0,GA21.
7、4%,OT27%,PAN11.8%,HS9.3%,WG8.5%,TA6.3%,KD5.2%,SH8.5%,CS2%,Jan Van Eyck1358-1440,The Virgin with Canon,年龄、性别分布,系统性血管炎性别分布随疾病不同而不同，总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，或无明显性别差异。总的分布是50岁以上的患者患病率为50岁以下患者的5倍。,年龄、性别分布,如结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病高峰期在50多岁；川崎病则均发生于儿童期；多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病；过敏性
8、紫癜绝大多数发生于47岁的儿童，成年发病的较少；巨细胞动脉炎（又称颞动脉炎，TA）均发生于60岁以上的老年人中，随年龄的增高发病率亦增加，80岁以上TA发病率是60岁的630倍。,病因与发病机制,大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚。目前认为血管炎的发病机制主要是感染原对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症反应,病 理,血管炎可以累及体内任何血管，根据侵润细胞的种类与病理特点可分为：白细胞破碎性血管炎；淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；巨细胞血管炎；坏死性血管炎。这些病变构成血管狭窄或管壁瘤样变，使局部组织缺血。,临床表现,一般症状：发热、体重下降、乏力、疲倦、厌食。肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关
9、节炎、上颌或肢体的间歇性跛行。皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。,临床表现,肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏死性肾小球肾炎消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板减少、低补体血症、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA阳性。抗内皮细胞抗体阳性,临床表现,系统性血管炎无特异性的临床表现上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反应急性期炎症反映的指标（血沉,CRP等
10、）异常时，应高度怀疑血管炎的存在，进一步做相应的检查以确诊。,诊 断,系统性血管炎的临床表现复杂多样且无特异性，故给诊断带来一定的困难。系统性血管炎的诊断需根据临床表现、实验室检查、病理活检资料及影像学资料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断，以确定血管炎的类型及病变范围。,诊 断,如出现无法解释下列情况应考虑血管炎的可能：多系统损害；进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高；肺部多变阴影或固定阴影/空洞；多发性单神经炎或多神经炎；不明原因发热；缺血性或淤血性症状和体征；紫癜性皮疹或网状青斑；结节性坏死性皮疹；无脉或血压升高；ANCA阳性；抗内皮细胞抗体阳性；,Suspect system
11、ic vasculitis in setting of:,Multisystem disease in absence of SEPSIS,ESP.ENDOCARDITIS DRUG TOXICITY/POISONIN COAGULOPATHY MALIGNANCY MYXOMA MULTIFOCAL EMBOLI from large vessel aneurysms(cholesterol,mycotic),sepsis,esp.endocarditis drug toxicity/poisoningcoagulopathymalignancy atrial myxomamultifoca
12、l emboli from large vessel aneurysms(cholesterol,mycotic),Not only mimics,but can cause 20 vasculitis!,VASCULITIS:primary or secondary?,PRIMARY:vasculitis is the principal feature of disease.SECONDARY:vasculitis is a complication of another disease(e.g.RA,SLE,Sjogrens,infection,malignancy).,伯明翰系统性血管
13、炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score,BVAS),伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score,BVAS),以下各项为前4周内，由血管炎所致的新近表现或病情加重 系统性表现3(最高总分)皮肤表现 6(最高总分)粘膜/眼 6(最高总分)耳鼻喉 6(最高总分)胸部6(最高总分)心血管 6(最高总分)腹部 9(最高总分)肾脏12(最高总分)神经系统 9(最高总分)说明：1各系统评分皆有最高限，评分总分最高63分215分以上为活动3本表引自Loqmani R A,Bacon P A,moots R
14、J,et al.Birmingham vasculitis activity score(BVAS)in systemic necrotizing vasculitis.Q J Med,1994,87:671-8.,伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score,BVAS),1各系统评分皆有最高限，评分总分最高 63分215分以上为活动3本表引自Loqmani R A,Bacon P A,moots R J,et al.Birmingham vasculitis activity score(BVAS)in systemic necroti
15、zing vasculitis.Q J Med,1994,87:671-8.,系统性表现(最高总分3分),无 0不适 1肌痛 1关节痛/关节炎 1发热(38.5)2过去1月内体重下降(12Kg)2体重下降(2Kg)3,皮肤表现(最高总分6分),无 0梗死 2紫癜 2其他皮肤血管炎 2溃疡 2坏疽 4多发肢端坏疽 6,粘膜/眼(最高总分6分),无0口腔溃疡1生殖器溃疡1结膜2葡萄膜炎4视网膜渗出6视网膜出血6,耳鼻喉(最高总分6分),无0流涕/鼻塞2鼻窦炎2鼻衄4结痂4外耳道渗出4中耳炎4新近耳聋6声嘶/喉炎2声门以下受累6,胸部(最高总分6分),无0呼吸困难/喘息2肺部结节或纤维化2胸腔积液/
16、胸膜炎4炎性渗出4咯血/肺出血6大咯血6,心血管(最高总分6分),无0杂音2新近出现的漏搏4主动脉关闭不全4心包炎4新近心肌梗死6慢性心衰/心肌病6,腹部(最高总分9分),无0腹痛3血性腹泻6胆囊穿孔9肠梗死9胰腺炎9,肾脏(最高总分12分),无0高血压(收缩压90mmHg)4蛋白尿(+或 0.2g/24h)4血尿(+或 10RBC/ml)8肌酐125-249umol/L8 250-499umol/L 10 500umol/L12 肌酐上升率10%12,神经系统(最高总分9分),无0器质性意识模糊/痴呆 3癫痫发作(非高血压所致)9脑血管意外9脊髓损伤9周围神经病变6多发运动单神经根炎 9,治
17、疗,血管炎的治疗原则是早诊断早治疗，以防止出现不可逆的损伤；激素治疗；激素加免疫抑制剂尤其是环磷酰胺常作为基础治疗；其他：IVIg、血浆置换、支持治疗与抗感染；,血管炎诊治中的问题,抗中性粒细胞细胞浆抗体（Antineutrophil Cytoplasmic Antibody,ANCA）,ANCA的检测的方法ANCA在血管炎诊断中的意义,病因与发病机制,抗中性粒细胞细胞浆抗体（Antineutrophil Cytoplasmic Antibody,ANCA）：中性粒细胞与TNF接触后，蛋白水解酶（Proteinase-3,PR3）与髓过氧化物（Myeloperoxidase，MPO）表现于细胞
18、表面，与ANCA作用后中性粒细胞脱粒破裂。中性粒细胞吸附与 内皮细胞时，导致内皮细胞受损诱发血管炎。,与ANCA相关的疾病,系统性血管炎：WG、PAN、MPA、CSS、VASCULITIS结缔组织病：SLE、RA、SSc、SS 肾炎：新月性肾炎、原发性局灶型坏死性肾小球肾炎溃疡性结肠炎、克隆氏病感染、阿米巴肝脓肿,ANCA的靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）弹性蛋白酶（Elastase）乳铁蛋白（Lactoferria，LF）组织蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶体（Lysozyme）、-烯醇化酶（-enolase
19、）-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）人溶酶体相关膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青杀素（Azurocidin）,ANCA分型,ANCA分为：细胞浆型(cANCA)，主要靶抗原为蛋白PR-3;核周型(pANCA),主要靶抗原为髓过氧化酶MPO。,C-ANCA靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/pe
20、rmeability-increasing protein,BPI）弹性蛋白酶（Elastase）组织蛋白酶G（Cathepsin G）天青杀素（Azurocidin）,P-ANCA靶抗原,髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）溶酶体（Lysozyme）乳铁蛋白（Lactoferria，LF）天青杀素（Azurocidin）,Vassilopoulos等对2组具有系统性血管炎类似表现的患者进行了ANCA的IIF和PR3、MPO抗原的检测,Vassilopoulos D,Niles JL,Vilia-Forte A,et al.Arthritis Rheumat(Arthriti
21、s care research),2003,49:151-155.,96例因各种非血管炎疾病导致多脏器功能衰竭(MOD)的患者,15例ANCA的IIF检测阳性(15/96,16%)，其中11例(73%)荧光型为不典型ANCA(aANCA)，ELISA检测无1例抗PR3抗体阳性，仅1例原发性硬化性胆管炎(PSC)患者MPO抗体阳性，其荧光型为aANCA。Vassilopoulos D,Niles JL,Vilia-Forte A,et al.Arthritis Rheumat(Arthritis care research),2003,49:151-155.,29例非血管炎肺部病变的患者,5例A
22、NCA的IIF检测阳性(17%)，其中4例为aANCA，无1例患者PR3、MPO抗原的ELISA检测阳性。Vassilopoulos D,Niles JL,Vilia-Forte A,et al.Arthritis Rheumat(Arthritis care research),2003,49:151-155.,18例WG患者,14例患者ANCA的IIF检测阳性(78%)，其中胞浆型荧光型(c-ANCA)12例，核周型荧光模型(p-ANCA)2例，无1例是aANCA，相对应的PR3和MPO抗原检测各为12例和2例。该结果提示联合ANCA的IIF检测和相应抗原的检测，可以极大的提高ANCA对A
23、NCA相关血管炎的诊断特异性。Vassilopoulos D,Niles JL,Vilia-Forte A,et al.Arthritis Rheumat(Arthritis care research),2003,49:151-155.,近来研究表明联合使用IIF法检测ANCA和ELISA方法检测PR3和MPO抗原，对于ANCA相关的血管炎具有很高的特异性。Hagen EC,Daha M,Hermans J,et al.Kidney Int,1998;53:74353.,抗内皮细胞抗体(Antiendothelial cell antibodies,AECA),抗内皮细胞抗体(Antiend
24、othelial cell antibodies,AECA)可见于韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎，AECA的检出率约在59%87%之间，其中以川崎病的检出率最高。而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体。因此推测AECA在血管炎的发病机制中起一定作用。在动物模型中，AECA可诱发鼠血管炎的发生，表现为肺肾的小动脉和静脉周围有淋巴样细胞浸润以及部分血管壁外有Ig沉积(是AECA致病的直接依据)。,抗内皮细胞抗体（AECA）,免疫损伤机制主要有:抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。AECA通过补体介导或细胞毒性反应引
25、起内皮细胞的损伤和溶解。在原发性血管炎（如大动脉炎、韦格内肉芽肿和显微镜下多血管炎）和继发性血管炎（继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）患者的血清中有不同阳性率的AECA抗体存在，阳性率可高达80.AECA的水平还与疾病的活动性有关。,抗内皮细胞抗体与血管炎的相关性,Semi Arth Rheum 1997,27:98-109,血管炎的治疗原则,血管炎的治疗原则是早诊断早治疗，以防止出现不可逆的损伤；判断血管炎病情是否活动目前常用的标准为伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score,BVAS)。,血管炎的治疗原则,激素治疗；激素加免疫抑制
26、剂尤其是环磷酰胺常作为基础治疗；其他：IVIg、血浆置换；生物制剂：新近临床研究发现TNF-受体阻滞剂(etanercept，商品名enbrel)与强的松和环磷酰胺联合治疗能增加疗效，减少后者的副作用，但最终疗效还需要更多的临床资料。干细胞移植支持治疗与抗感染；,血管炎的治疗原则,循证医学(EBM)显示糖皮质激素加环磷酰胺(CTX)联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。,血管炎的治疗原则,一般建议糖皮质激素加环磷酰胺(CTX)联合治疗WG的疗程不少于18个月，而结节性多动脉炎和Churg-Strauss综合征的治疗周期可缩短至12个月，但伴随着一
27、些新的生物制剂的出现，上述观点可能有所改变。研究发现TNF-的拮抗剂Infliximab和Enbrel治疗韦格那肉芽肿安全、有效。Stone JH,et al：Arthritis Rheum,2001,44:1149-54.Lamprecht P,et al：Arthritis Rheum,2001,44:S56.Abstract 24.,血管炎的治疗,Infliximab(35 mg/kg,day 0,weeks 2 and 6，之后每4周一次)和Enbrel治疗WG能达到完全缓解，患者的激素和免疫抑制剂可以减量甚至停用27，治疗后患者的CRP降至正常、C-ANCA转阴和伯明翰血管炎活动评分
28、(Birmingham Vasculitis Activity Score,BVAS)降为0分，远期疗效仍有待进一步观察。Tutuncu Z,Morgan GJ Jr,Kavanaugh A.2002,20(6 Suppl 28):S146-51.Stone JH,Uhlfelder ML,Hellmann DB,et al.Arthritis Rheum,2001,44:1149-54.,血管炎的表现,SKLEN临床表现S表示皮肤（skin）K 表示肾脏(kidneys)L 表示肺(lungs)E 表示耳鼻喉(ears,nose,and throat),N表示神经（nerve）,血管炎的特殊表现,动脉瘤大动脉炎（Takayasu Arteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉炎结节性多动脉炎（典型结节性多动脉炎）白塞氏病,血管炎的特殊表现,咯血大动脉炎（Takayasu Arteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎白塞氏病,血管炎的特殊表现,心梗大动脉炎（Takayasu Arteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎白塞氏病,谢谢,
