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1、第十二章 靶向制剂 Target-oriented Preparations,药剂教研室张娜,本章要求,掌握靶向制剂的基本概念和设计基础学习靶向制剂的分类掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手段,Main Contents,第一节 Introduction第二节 靶向制剂设计的生物学基础第三节 Liposomes第四节 Nanoparticles第五节 Emulsion and microemuls
2、ion第六节 Microspheres第七节 Active target-oriented preparations第八节 physi-chemical target-oriented preparations,Introduction,靶向给药系统(target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂 是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。,target-oriented drug delivery system,是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全
3、高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。,TODDS诞生于20世纪70年代，早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物，但随着研究的深入,TODDS已被引申到“运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。,TODDS,1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出TODDS药物，现已上市。,TODDS,我国于20世纪80年代开始TODDS的研究,在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。,我国TODDS的研究方向,TODDS,药物-糖蛋白受体结合物药物-抗体结合物,白
4、蛋白微球明胶微球乙基纤维素微球,白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等,一、TODDS的分类 1.从药物到达的部位讲，TDDS可分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞）；第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶酶体）。,2.从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类：被动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。,TODDS,靶向制剂的设计,1 被动靶向即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery systems),通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；
5、,靶向制剂的设计,2 主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别,PEG化,靶向制剂的设计,2 主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合；,Cell,Micro-particles,主动靶向制剂与靶细胞受体的结合,主动靶向制剂与细胞膜受体的结合,靶向制剂的设计,3 物理化学靶向是用某些物理化学方法将药物传输到特定部位而达到靶向；,磁温度pH,靶向制剂的载体,大分子连接物(macromolecular conjugates),Microparticlessystems,liposomes,polymeric nanopar
6、ticle,block copolymer micelle,dendrimer（树突体）,大分子连接物,大分子连接物(macromolecular conjugates)是指药物与大分子载体共价连接。常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单抗等。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。,Macromolecular conjugates,Microparticles drug delievey systems,微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。由于不需共价连接，因
7、此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。,脂质体脂质体（liposomes）是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。,聚合物纳米粒聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，粒径在101000 nm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。,嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团（block copolymer micelle）是球形、纳米化的两亲性共聚物的超分子装载体，粒径10100 nm。胶团中心可包裹疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水中。,树突
8、体树突体（Dendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。当其分子量增加到一定程度时可形成球状，其中心空穴可包裹药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因子的连接点。,树突体,树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。,被动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。,TODDS,分类介绍,是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的、可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。,（一）被动靶向制剂,TODDS分类介绍,（一）被动靶向制剂迄今，研究最多的被动靶向给药制
9、剂是,Liposomes,Microspheres,Micro-emulsions,Nanoparticles,TODDS分类介绍,表1 临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药 物 载 体 靶 部 位 阿霉素 脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓 淀粉微球 直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯纳米球 肝细胞瘤平阳霉素 WO乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体 大脑神经蚀质瘤顺 铂 白蛋白微球 肝肉瘤氟尿嘧啶 EC微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉微球 肝癌丝裂霉素 淀粉微球 直肠癌、肝癌 白蛋白微球 肝癌 EC微囊 乳腺癌,宫颈癌,胃癌、肝癌,被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布
10、首先取决于微粒的粒径大小。通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。,被动靶向制剂的体内靶向性,TODDS分类介绍,被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质 如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。,TODDS分类介绍,（二）主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。主动靶向制剂包括：,修饰的药物载体制剂
11、 前体药物制剂,Modified liposomesModified micropaticlesModified nanoparticles,TODDS分类介绍,修饰的药物载体制剂 修饰用配体,受体的配体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）,TODDS分类介绍,粒径小于4m的被动靶向载药微粒表面 经受体的配体、单克隆抗体或 其他化学物质修饰后，能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位,TODDS分类介绍,前体药物(Prodrugs),将药物修饰成前体药物，也能通过在体内特定靶区激活而发挥作用。,TODDS分类介绍,（三）物理化学靶向制剂 采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药
12、效的制剂。物理化学靶向制剂包括,TODDS分类介绍,磁性靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂,二、TODDS的作用特点 TODDS可提高药品的,安全性,可靠性,有效性,患者顺从性,二、TODDS的作用特点 TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。,二、TODDS的作用特点,为何靶向制剂具有这些特点？,大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄取，自由地分布于体内，而不是
13、定向分布于其药理学的受体。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。,原因分析,二、TODDS的作用特点,口服给药要受到两种效应的影响，即胃肠道上皮细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢。许多药物很大一部分因首过效应而代谢失活，如多肽、蛋白类药物、-受体阻滞剂等。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注射等其它途径给药。,原因分析,二、TODDS的作用特点,由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。,二、TODDS的作用特点,原因分析,要提高靶区的药物浓度就必须
14、提高全身循环系统的药物浓度，这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特别是对于抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，因此毒副作用大，病人的顺从性也差。,二、TODDS的作用特点,原因分析,因此，将药物制成TODDS，即能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用,二、TODDS的作用特点,原因分析,最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。,TODDS优点,其次,由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。,TODDS优点,TODDS多为微粒物。由于人
15、体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。,TODDS优点,理想的TODDS应具备,定位浓集,靶向作用,缓释效果,安全可靠,控制释药,载体无毒且可生物降解,三、靶向制剂的质量评价,靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价:1.相对摄取率（re）2.靶向效率（te）3.峰浓度比（Ce）,1相对摄取率(re)re=(AUCi)p(AUCi)s 式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。re大于1表示药物制剂在该器官或
16、组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。,2靶向效率(te)te=(AUC)靶(AUC)非靶式中：te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值愈大，选择性愈强；药物制剂te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。,3峰浓度比(Ce)Ce=(Cmax)p(Cmax)s 式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果 Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。,四、靶向制剂的发展趋势TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联对药物进
17、行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDS的重要研究思路。,TODDS,四、靶向制剂的发展趋势基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。,TODDS,目前：TDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；由基础
18、研究和应用基础研究向应用开发研究发展。,TODDS,目前：如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。,TODDS,第二节 靶向制剂设计的 生物学基础,1。细胞生物学基础 细胞摄取 通过上皮屏障 外迁 淋巴摄取2。药动学和药效学基础,Introduction,TODDS的概念是EhrlichP在1906年提出的。近100年来，由于长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物的作用机理，以及TODDS的
19、载体材料和制备方面的困难，直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速发展，才使TODDS的发展开辟了新天地。,自20世纪80年代初以来，人们开始比较全面地研究TODDS，包括其制法、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒性。1993年FlorenceAT创办了Jorunal of Drug Targeting，专门刊载TODDS的研究论文，促进了医药界对TODDS的重视和深入研究。,一、细胞生物学基础,药物的靶向传递一般有三个途径。一 是应用生物活性剂(如单克隆抗体)选择性地将药物带到体内特定部位(主动靶向途径)；二 是将活性药物设计成药理惰性的形式，当其到达病变部位后，在化学或酶反应的
20、作用下药物被活化而起效(前药途经)；三 是利用生物惰性的大分子载体系统，直接将药物带到体内特定部位积累、释放并发挥作用(被动靶向途径)。,不管采用哪种途径，TODDS的治疗效果都取决于：药物本身的药理活性在靶位的积累量在靶位的滞留时间,如何提高靶位的积累量和滞留时间？,微粒给药系统在血液循环中的命运,微粒系统给药后 在血液中分布 与血液中 单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞 体内的单核巨噬细胞的吞噬 有关物质 血浆蛋白的结合 酶的降解 粒径的大小 发生相互作用，根据 转运到靶部位。表面性质等,药物到达靶位的 解剖学和药理学途径,靶位,血细胞（细胞外的细胞）血管内皮细胞,细胞间隙（血管外/细胞外）组织
21、细胞内（血管外/细胞内）,给药部位细胞（上皮）血管内靶位血管外靶位,靶位：给药部位细胞,到达靶位途径,给药部位,滞留在局部,通过给药部位进入血液循环,被动扩散,主动转运,到达靶位途径,滞留在给药部位局部,主动转运,被动扩散,Microparticles,粘附内吞,释放游离药物,内吞,主动识别,药物释放,靶位：血管内靶位,到达靶位途径,通过给药部位进入血液循环,滞留在血管中,血细胞（细胞外的细胞）,血管内皮细胞,随血液循环进行组织分布,靶位：血管内靶位,到达靶位途径,滞留在血管中靶向制剂,血细胞（细胞外的细胞）,血管内皮细胞,主动细胞识别,被动扩散,内吞,药物释放,药物释放,主动转运,被动扩散,
22、Microparticles,粘附内吞,释放游离药物,选择靶向因子,确定靶点,到达靶位途径,血管内皮细胞,药物释放,内吞,特殊内皮细胞受体,病变内皮细胞受体,主动转运受体,到达靶位途径,靶位：血管外靶位,通过给药部位进入血液循环,随血液循环进行组织分布,组织细胞内（血管外/细胞内）,细胞间隙（血管外/细胞外）,穿过血管上皮,靶位：细胞间隙（血管外/细胞外）,到达靶位途径,穿过血管上皮到达组织间隙,主动识别,滞留在组织中,药物释放,药物释放,靶位：细胞细胞（血管外/细胞内）,到达靶位途径,穿过细胞上皮,主动转运,被动扩散,Microparticles,粘附内吞,释放游离药物,药物释放,内吞,总结
23、,通过主动或被动方式药物能选择性地接近其药理学受体并与之发生作用。通过细胞受体对配体或抗体的识别作用而接近体内的特定细胞、组织或器官的方式为主动途径。被动过程有赖于药物-载体系统在体内的正常分布模式,到达靶位途径,TODDS的体内分布,微粒给药系统如各种微球、脂质体、纳米粒、乳剂等 的粒径可以从数十个纳米至数十个微米不等。由于微粒粒径很小，以及所使用的载体材料的特性，导致微粒给药系统在体内分布有其特殊性，或者说微粒给药系统改变了药物原有的体内分布特性。,被动靶向性,分类讨论,细胞摄取通过上皮屏障外迁淋巴摄取,决定药物靶向传递的各种生物学过程和因素,一 细胞摄取,低分子量药物通过简单扩散进入或通
24、过各种细胞。TODDS通常由大分子集合体组成，不能通过简单扩散进入细胞，而是通过内吞作用进入胞内。内吞作用分为吞噬作用和吞饮作用吞噬作用指捕获颗粒状物质，而吞饮作用适用于液体的捕获。,决定靶向的生物学因素,细胞对药物的吞噬和吞饮摄取,吞噬作用,吞噬作用由单核巨噬细胞系统(MPS)的吞噬细胞来完成。这一过程由细胞吸附的血液中的特殊物质(如免疫球蛋白IgG和补体C3b，这些成分又称为调理素)和巨噬细胞上的相关受体介导。,决定靶向的生物学因素,吞噬作用,微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化而微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化又决定了粒子以何种方式被内吞例如，用N-
25、乙基马来酰亚胺处理过的红细胞可被补体C3b因子调理，一旦调理化的红细胞与膜受体接触就被吞噬。,决定靶向的生物学因素,吞噬作用,微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化亲水性强的微粒调理化程度比疏水性粒子的调理化程度更低，因而被吞噬摄取的量也更少,PEG化,决定靶向的生物学因素,吞饮作用,与吞噬作用相比，吞饮作用更普遍，几乎存在于所有细胞中(包括吞噬细胞)。另外，吞噬需要血清调理素介导，而吞饮不需要任何外部刺激。吞饮是大分子通过吸附结合到细胞膜表面被内化的过程。,决定靶向的生物学因素,吞饮作用,大分子附着到普通细胞表面的任意位点而内化的过程，称为简单的非特异性吞饮作用；
26、如果结合到细胞表面特异性受体而内化的过程，则称为受体介导的吞饮作用。,决定靶向的生物学因素,吞饮作用,非特异性的吞饮摄取取决于被吞饮物质的粒子大小(分子量和构型)、电荷、疏水性。对聚阳离子大分子的吞饮摄取量高于对中性大分子或阴离子大分子的摄取量。细胞的吞饮摄取速率随被吞饮物质的疏水性的增加而增高。被吞饮物质的分子体积愈大愈不利于其跨膜转移。,决定靶向的生物学因素,吞饮作用,受体介导的内吞摄取是由多种生理配体对受体的识别作用来实现的这些配体包括代谢物、激素、免疫球蛋白和病原体(如病毒、细菌和植物毒素)等。,决定靶向的生物学因素,通过上皮屏障,药物跨越上皮障碍的转运途径有被动扩散、主动吸收、易化扩
27、散、选择性和非选择性细胞内吞作用。此外，极性物质还能经扩散通过上皮细胞间的紧密连接(细胞旁路途径)。有证据表明大分子物质(微粒状的和可溶性的)，包括肽类和蛋白质，给药后同样能通过以上途径，进入全身循环。,决定靶向的生物学因素,生物药剂学,外迁,药物透过血管的转运过程称为“外迁”(亦称外渗)，外迁受控于毛细血管壁的透过性。,决定靶向的生物学因素,生物药剂学,淋巴摄取,药物分子从血管内透出后，有两条途径可被重吸收入血：一是直接通过扩大的后毛细血管内皮细胞窗孔，被重吸收入血(已在大多数组织中发现该现象)；另一途径是通过进入淋巴系统，与淋巴液一起回到血循环中,决定靶向的生物学因素,淋巴循环与血循环之间
28、的关系,淋巴摄取,影响淋巴摄取因素包括：粒子的粒径和表面特征、制剂介质、间隙液体的组成和pH、以及间隙组织疾病等 小于30nm的可溶性大分子能够进入淋巴系统，而大于50nm的粒子则留在间隙里充当缓释库。设计制剂时，脂质、油和表面荷负电物质的使用几乎均有助于淋巴系统对粒子的吸收。,决定靶向的生物学因素,二 药动学和药效学基础,决定药物在靶位有效性的因素包括：TODDS进入血浆的速率；TODDS在治疗部位的分布；活性药物在治疗部位从TODDS中的释放；TODDS和游离药物在靶位的清除；TODOS和游离药物从治疗部位向非治疗部位的扩散或转移；血液和淋巴液在靶位点的流动。,决定靶向的生物学因素,靶向给
29、药系统的三室药动学模型,Levy假说,药物从靶位的清除通常比药物从整个体内的清除要快；靶向给药剂量的活性维持时间通常比常规给药剂量的维持时间要短，因此要达到恒定的药理效果，靶向给药的频率比常规给药的频率要高；生物转化、排泄或其它决定身体对药物系统清除过程的变化，不会影响TODDS从活性位点的清除动力学。,药效学基础,常规给药制剂中，药物的药理活性与血浆中药物浓度呈线性相关。对于TODDS，药物浓度和药理活性的关系会随器官或组织的不同而有差异，因而要复杂得多。二者的关系取决于药物的传递途径、在靶位的滞留情况(即在活性位点保持足够的靶向传递水平和游离药物浓度)、在靶位的适时释放等因素。,TODDS对靶组织(T)的选择性(相对于非靶组织，NT)综合药物靶向效率T的计算,AUQ指组织中药时曲线下面积任意时间t对应的药物量Q可通过Q=CV(或W)计算C是t时的药物浓度V和W是该组织的体积和重量,按照Levy的模型随TODDS给药量的持续增加，体内药物的量将逐步积累，从而增强药理活性。然而，由于药物在血浆中的量也会随之持续增高，将导致药物靶向选择性降低。因而，为保持药物的靶向选择性，运载系统必须具有相对于药物从体内清除的速率低得多的持续输入速率。,复习题,1 靶向制剂的基本概念2.靶向制剂的分类3.靶向制剂的靶向效率评价 4 靶向制剂设计的生物学基础,谢 谢,
