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1、我省药品注册审评工作情况通报,省局审评认证中心 2012年5月,主要内容第一部分：2011年药品注册审评工作情况第二部分：注册审评中发现的主要问题,2,第一部分：2011年药品注册审评工作情况药品注册审评工作 药用辅料审评工作医疗机构制剂审评工作,3,（一）药品注册审评工作4项变更药品有效期、变更药品内包材的补充申请修改说明书、变更制剂的原料药产地、变更注射剂的辅料产地的补充申请药品再注册受省局委托的注册生产现场检查,4,2011年药品注册审评工作情况,1、变更药品有效期、变更药品内包材的补充申请收审202个品规现场核查82个品规审评通过123个品规，通过率61%不通过率39%，其中真实性问题
2、占36.7%,5,2011年药品注册审评工作情况,2、修改说明书、变更制剂的原料药产地、变更注射剂的辅料产地的补充申请审评收审1550份一次通过率仅有40%60%的资料需补正资料后再次审核最终通过率高达95%以上,6,2011年药品注册审评工作情况,3、药品再注册 完成841个品种 主要是注射剂完成处方工艺核查后再注册 药品注册批件有效期满的再注册 仍有约300个品种处于暂缓再注册,7,2011年药品注册审评工作情况,4、受省局委托的注册生产现场检查完成10家企业，12个品规通过率100%变更处方工艺的补充申请注册生产现场检查10个化药5类注册申请批准前生产现场检查1个化药6类注册申请生产现场
3、检查1个,8,2011年药品注册审评工作情况,（二）药用辅料审评工作2项 药用辅料文号清查和统一换发文号已有国家标准药用辅料注册审评,9,2011年药品注册审评工作情况,1、药用辅料文号清查和统一换发文号 收审50个品种 完成30个品种 尚未完成20个品种，其中 8个正在清查 12个委托市局进行核查 本项工作将于今年6月30日前完成,10,2011年药品注册审评工作情况,2、已有国家标准药用辅料注册审评收审10个品种现场核查8个审评通过6个不通过4个,11,2011年药品注册审评工作情况,（三）医院制剂审评工作 3项 1、新制剂审评 包括临床研究和制剂配制 收审18个品种（均为中药制剂）1个临
4、床，17个配制14个通过审评，4个不通过,12,2011年药品注册审评工作情况,2、医疗机构制剂补充申请 包括变更处方工艺、修订标准、增加适应症、变更有效期、变更内包材等收审75个制剂审评通过61个不通过14个,13,2011年药品注册审评工作情况,3、医疗机构制剂再注册申报3987个品种审评通过 3404个品种，其中中药制剂2113个，化学药制剂1291个通过率为85.3%不通过583个，主要原因：注射剂品种、化学药制剂品种没有相应剂型配制范围、市场有售品种、有安全隐患的品种等,14,2011年药品注册审评工作情况,第二部分：注册审评中发现的主要问题药品注册审评 医疗机构制剂审评,15,法规
5、符合性问题指导原则一致性问题研究工作规范性和有效性问题研究数据的真实性问题资料的完整性问题,16,（一）药品注册审评存在问题,1、法规符合性问题1）申报事项不符合药品注册管理办法规定 申报xxx（粉针剂）变更药品有效期申请。审评发现，企业稳定性考察使用样品采用复膜丁基胶塞，而原来批准使用的是卤化丁基胶塞，企业并未按程序申请过变更内包材，样品合法性存在问题。,17,（一）药品注册审评存在问题,1、法规符合性问题2）证明文件不符合有关法规要求 变更原料药产地，提交的供货方的药品GMP证书的有效期过期。研究使用的原料药，为原料药厂商赠送，但无法提供药品GMP证书。,18,（一）药品注册审评存在问题,
6、1、法规符合性问题3）物料的来源、购进渠道合法性证明材料不足 企业购进的进口原料药，仅提交企业与供应商的销售合同，无法提交供应商与进口代理商的销售合同，原料药供应链的合法证明性材料不足。进口原料药的供应链合法性证明断开了，难以确证原料药的来源的合法性。物料来源的合法性是保证药品质量的关键因素，必须给予足够的重视。,19,（一）药品注册审评存在问题,2、指导原则一致性问题1）没有按国家颁发的技术指导原则开展研究 A）变更含有机溶剂的液体产品的内包材，没有进行内包材的提取试验。B）采用半通透性的容器，其稳定性考察的湿度不符合药典的规定。稳定性考察条件错误，进行1-2年的长期稳定性考察试验数据不能被
7、采用，审评不通过。,20,（一）药品注册审评存在问题,2、指导原则一致性问题1）没有按国家颁发的技术指导原则开展研究 C）上市后产品的稳定性考察，采用中试研究的样品。D）同品种多个规格的产品延长药品有效期，只是选用其中一个规格的样品进行稳定性考察，不能支持所有规格产品的有效期变更。,21,（一）药品注册审评存在问题,2、指导原则一致性问题2）稳定性研究的考察项目与药典不一致 无菌产品的稳定性考察没有细菌内毒素和无菌检查项目。产品放置过程的密封性或其他原因的微生物污染没有评价。至少要进行0月和最末月的细菌内毒素和无菌检查项目考察。,22,（一）药品注册审评存在问题,2、指导原则一致性问题2）稳定
8、性研究的考察项目与药典不一致 未考察与稳定性相关的关键项目。如：葡萄糖注射液中的5-羟甲基糠醛；阿莫西林的有关物质、聚合物。对于产品储存过程，可能降解或聚合的物质，必须进行考察，以评价产品的质量。,23,（一）药品注册审评存在问题,3、规范性和有效性问题1）研究工作目的或立意不合理 延长药品有效期或变更药品内包材，其变更不是以产品质量或临床需要为目的，而是由于市场需求。这些变更需要长期稳定性考察结果作为支持，但市场需求并不能等待那么长时间，这就是稳定性考察数据造假根本原因。,24,（一）药品注册审评存在问题,3、规范性和有效性问题2）研究工作没有建立工作方案，没有专人负责 延长药品有效期，由于
9、稳定性考察时间长，一般是2年以上，由于没有制定研究方案，没有专人负责研究工作，导致稳定性试验研究样品没有按规定的时间检验，造成评价稳定性数据不足等。因此部分企业，补做试验，修改试验记录，修改图谱日期，这也是试验数据真实性问题原因之一。,25,（一）药品注册审评存在问题,3、规范性和有效性问题3）研究工作没有建立有效的管理文件以及相应操作规程 研发部门管理意识薄弱，缺乏一系列的管理文件来保证研究工作质量。如没有岗位职责，没有操作SOP。这些现象，与目前执行GMP企业的管理相差甚远。,26,（一）药品注册审评存在问题,3、规范性和有效性问题4）产品上市后的研究考察与GMP管理不一致 A)药用辅料没
10、有检验放行即生产投料。B)标准品没有发放使用记录。C)标准品来源不符合要求，采用购进原料药作为制剂的标准品。D)检验用仪器没有使用记录。严重违背GMP,27,（一）药品注册审评存在问题,3、规范性和有效性问题5）没有效的管理措施保障研究数据的真实性 没有制定管理原始记录的文件，对于电脑数据，没有设定修改的管理权限，造成试验数据管理不规范，可控性差。试验数据可控性差，数据是否真实可靠难以确证，又如何能支持和评价药物研究的结果呢？,28,（一）药品注册审评存在问题,4、研究数据真实性问题1）修改或伪造批生产记录 A）企业变更名称前的批生产记录，清场记录或领料单等，却印制了更名后的企业名称。B）不同
11、操作岗位，由同一操作人签名。C）包材的领料量与待包装产品数量不一致。伪造行为与法规严重违背,29,（一）药品注册审评存在问题,4、研究数据真实性问题2）修改图谱：一图多用或修改系统时间 高效液相工作站采用N2000，是可以直接修改图谱关键信息的数据工作站。安捷伦、岛津、waters、戴安等工作站，对已经采集的图谱不容易修改，但企业也有可能修改系统时间后再来采集图谱。,30,（一）药品注册审评存在问题,5、资料的完整性问题没有批生产记录没有留样样品电脑的原始图谱缺失,31,（一）药品注册审评存在问题,5、资料的完整性问题缺少研究数据的分析趋势图缺少研究数据的评价和结论,32,（一）药品注册审评存
12、在问题,医疗机构制剂注册审评中常出现的问题 新制剂审评补充申请再注册,33,（二）医疗机构制剂审评存在问题,医疗机构制剂审评原则 要考虑医疗机构制剂的法规文件、管理方式都与药品有很大不同 要平衡把握患者使用的安全有效,34,（二）医疗机构制剂审评存在问题,1、新制剂审评1）对法规理解不够2）申请人不重视质量标准的研究3）部分试验研究不规范，申报资料不齐全4）不重视临床试验总结,35,（二）医疗机构制剂审评存在问题,1）对法规理解不够减免药理毒理和临床试验的问题。根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5 年以上（
13、含5 年）使用历史的中药制剂，可免报主要药效、急毒、长毒等资料。现实情况,36,（二）医疗机构制剂审评存在问题,2）申请人不重视质量标准的研究省局在2010年颁布 广东省医疗机构制剂质量标准起草指导原则和技术要求（试行）审评中参照此指导原则对质量标准进行审评,37,（二）医疗机构制剂审评存在问题,2）申请人不重视质量标准的研究 A）部分申请缺少必要的质量标准研究资料；比如：有的申请资料中质量标准未经充分研究，质控指标不能有效控制制剂质量，标准中只有简单的理化鉴别，没有其它专属性的鉴别。,38,（二）医疗机构制剂审评存在问题,2）申请人不重视质量标准的研究 B）部分申请未提供药检所对质量标准的复
14、核意见及经复核的质量标准。制剂注册管理办法第十七条、第十八条中对质量标准的复核有详细说明。,39,（二）医疗机构制剂审评存在问题,2）申请人不重视质量标准的研究 C）其它问题，如：制剂名称不符合中国药品通用名称命名原则或者与已批准药品同名异方；处方所用药材名称未按中国药典及其他国家标准名称进行规范；制法项缺少关键工艺参数，如相对密度等；鉴别中所用展开剂使用了毒性较大的溶剂苯等；含毒性药材的制剂品种未对毒性药材进行相关研究；,40,（二）医疗机构制剂审评存在问题,2）申请人不重视质量标准的研究 C）其它问题贮藏条件与稳定性研究的条件不一致；中药制剂的功能主治的表述未按规定使用中医术语、中医病名；
15、处方中含有药典及其他国家标准规定的孕妇禁慎用药，但未增加相关注意事项；用法用量中未明确具体的用药时间。,41,（二）医疗机构制剂审评存在问题,3）部分试验研究不规范，申报资料不齐全举例：A）稳定性试验 稳定性试验未提供完整详细总结资料，如缺少样品的批量、生产日期、试验所用设备、试验的详细时间等内容；试验资料简单，不能提供必要的图谱资料；只提供了长期稳定性资料，未提供加速稳定性资料。B）药理毒理动物试验 不能提供试验动物使用许可证等合法证明资料。,42,（二）医疗机构制剂审评存在问题,3）部分试验研究不规范，申报资料不齐全举例：C）自检报告 用于烧伤或严重创伤的外用散剂等药典规定的有无菌检查要求
16、，自检报告未做无菌检查。D）处方中所用的原料或辅料 处方中所用的原料或辅料没有批准文号或不能提供符合药用要求的相关资料。试验研究的不规范，导致了试验研究的不被认可，对申报者和审评资源都是极大的浪费。,43,（二）医疗机构制剂审评存在问题,4）不重视临床试验总结 要求：临床试验总结应突出本制剂的特色客观、全面、准确地反映全部试验过程和结果提供完善的临床信息总结和评价论据要充分，论证要有逻辑性需经统计学分析文字要简炼，结论要准确,44,（二）医疗机构制剂审评存在问题,4）不重视临床试验总结 常见问题：临床观察病与所申报的功能主治不符；临床试验未做对照试验；临床试验所选用的对照品与申请品种功效不相符；功能主治宽泛，没有规范功能主治或按中医术语、中医病名表述。,45,（二）医疗机构制剂审评存在问题,2、制剂补充申请中出现的问题自拟标准的品种质量标准提高,46,（二）医疗机构制剂审评存在问题,3、制剂再注册工作同名异方无制剂许可范围,47,（二）医疗机构制剂审评存在问题,药品注册研究（1）法规意识不强，技术指导原则要求不熟悉。（2）真实性问题仍然存在。（3）管理意识不足，上市后的研究管理与GMP不一致。医院制剂注册研究（1）医疗机构制剂研发能力薄弱。（2）质量管理人员不足。（3）对药品和制剂法规理解不足。,小结,48,谢谢!,49,
