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1、XXXX医疗科技开发有限公司最终灭菌医疗器械的包装验证方案验证名称验证方案编号最终灭菌医疗器械的包装验证1.0验证方案的起草与审批2.0概述3.0验证目的4.0文件验证小组成员名单5.0范围6.0验证标准7.0验证内容8.0再验证9.0最终评价及验证报告1.0验证方案的起草与审批验证名称验证方案编号最终灭菌医疗器械的包装验证方案制定部门日期审核部门日期批准部门日期2.0概述我司最终灭菌医疗器械的包装采用灭菌袋，该灭菌袋由透明塑料薄膜PET和纺粘烯煌TYVEK1073B医用纸构成，具有高透气性、灭菌效果好等优点。此类包装经杜邦试验室5年时间十分苛刻条件下的货架试验，证明能充分保证产品在有效期内的
2、安全使用。我公司现有日本富士公司生产的医疗器械专用封口机一台，型号为OPL-200-MD。该封口机的工作模式分为自动封口和手动封口两种，但封口工作原理相同，为封口机压架下压、恒温封口、保压降温。该封口机为自动控制系统，操作方便，且使用状态良好。0PL-200-MD封口机参数：封口宽度：10mm；最大封口长度：200mm；温度最小刻度：1C时间最小刻度：0.Is3.0目的根据IS013485：2003的要求，对灭菌袋封边机进行有效性验证，以保证医疗器械的持续安全有效。4.0验证小组成员名单姓名部门职责组长，负责验证方案的起草和验证结果的审核。负责按验证方案进行进行测试、检验和数据的收集。负责验证
3、测试实验数据的复核和监督。负责验证方案审批、验证结果的批准。5.0确认范围本确认方案仅适用于对本公司人工晶体灭菌袋的包装过程确认。6. O验证依据及标准依据标准：ISOl1607-1:2006、ISOl1607-2:2006参考文件：GB/T19633-2005EN868-5:1999GB/T14233.2-2005GB12085.3-89EN868-5：1999EN868-1：1997ASTMF1980：2002/GB15980-1995GB7918.2ISOl1138-2:1994质量管理体系一一过程确认指南、EN868包装验证控制文件加速老化作业指导书设备管理及维护程序医疗器械生产质量管
4、理规范植入性医疗器械实施细则（试行）及相关附录。7.0确认项目7.1 包装材料和系统的验证7.1.1 包装材料的选择评价包装材料的选择评价内容包括： 选用的包装材料的物理化学性能； 选用的包装材料的毒理学特性； 包装材料与成型和密封过程的适应性； 包装材料的微生物屏障特性； 包装材料与灭菌过程的相适应性； 包装材料与标签系统的相适应性； 包装材料与贮存运输过程的适合性。7. 1.1.1包装材料的物理化学特性评价目的：可供选择的包装材料基本的物理、化学性能符合产品要求。评价项目：对包装材料进行物理特性（如外观、克重、厚度、透气性、耐水度、撕裂强度等）、化学特性（如薄膜的溶出物指标、PH值、氯、硫
5、含量等）的评价。判定方法：通过确认供应商提供的质量保证书验证。7. 1.1.2包装材料的毒理学特征评价项目：确认包装材料不应释放出足以损害健康的毒性物质。评价项目：对包装材料进行细胞毒性试验、皮内反应试验、皮肤致敏试验、急性全身毒性试验和溶血试验；XXXX医疗科技开发有限公司特殊工序验证资料一最终灭菌医疗械的包装验证方案和报告判定方法：通过供应商提供的生物相容性与毒性测试报告验证。7. 1.1.3包装材料与成型和密封过程的适应性评价目的：确认包装材料与成型和密封过程的适应性。评价项目：外观、热封强度、包装完整性。判定方法：通过供应商提供的相关测试报告验证。7. 1.1.4包装材料的微生物屏障特
6、性评价目的：确认包装材料对微生物的屏障特性，以确保维持灭菌后产品的无菌性。评价项目：对灭菌袋（PET/PE薄膜+医用透析纸包装）进行微生物屏隙特性试验。判定标准:按ISOl1607-1:2006附录C测定。判定方法：通过供应商提供的微生物阻隔测试报告验证。7. 1.1.5包装材料与灭菌过程的相适应性评价目的：确认包装材料与灭菌过程的相适应性。评价项目：1）灭菌袋的生物负载量；2）灭菌袋的热封强度、灭菌后产品无菌性判定方法：A、灭菌袋的生物负载量验证方法：按GB15980-1995附录C进行。具体如下：1.0样品制备抽取10个灭菌袋放在百级净化工作台上，作为试验样品待用。2.0供试液制备在无菌条
7、件下，将灭菌的浸有氯化钠溶液的棉拭子在灭菌袋内壁涂抹全部表面，然后放在装有IOml生理盐水的无菌试管内充分振荡（振荡80次以上）待用。3.0试验方法a）用无菌吸管取出供试液Iml放在装有9ml生理盐水的无菌试管内，充分混合均匀；b）另取一只无菌吸管从a）步骤的试管中取出Iml供试稀释液放入灭菌平皿，将每样取5份平行样；c）在以上灭菌平皿中注入约45C的营养琼脂培养基约15ml,混匀，待凝固后，在37C1C的恒温箱中放置培养48h,d）检验方法参照GB7918.2规定执行。e）判定标准若每组平皿平均菌数WloOCfu,则判供试品合格。XXXX医疗科技开发有限公司特殊工序验证资料一最终灭菌医疗渊械
8、的包装验证方案和报告若每组平皿平均菌数100cfu,则判供试品不合格。XXXX医疗科技开发有限公司特殊工序验证资料一最终灭菌医疗器械的包装验证方案和报告B、灭菌适应性评价项目：灭菌袋的热封强度、灭菌后产品的无菌性。验证方法：D取15个灭菌袋放在百级净化工作台上，在其中的10个灭菌袋中转入10片生物指示剂（枯草杆菌黑色变种芽胞）和产品。2）对上述15个灭菌袋按正常工艺封口。3）将装有生物指示剂的灭菌袋放入灭菌器中按正常工艺灭菌，同时测量剩余5个灭菌袋的热封强度。4）灭菌后取出生物指示剂在在37C1C的恒温箱中培养7天，观察有无菌落生长。同时对其中的5个灭菌袋测量热封强度。注：步骤3）和4）中的热
9、封强度测试方法参考EN868-5：1999在产品已完成正常工艺准备灭菌的情况下随机抽取100片产品由具有正常视力或矫正视力的检验人员在规定的距离、光照下进行观察，检验灭菌袋是否完整、标签是否完整和清晰。2将此100片产品用多孔的袋子装好，和其它产品一同按正常工艺进行灭菌处理。3灭菌后取出此100片产品，在规定的距离和光照条件下观察标签是否完整、清晰；4在10倍放大镜下观察此100片产品灭菌后标签墨迹是否向外迁移。注：以上观察距离为25Cm50Cnb光照条件为室内照明灯具全开。7.1.1.7包装材料与贮存、运输过程的适合性评价目的：在规定的贮存、运输条件下，验证包装材料是否能保证其特性。评价项目
10、：灭菌袋封口完整性。判定方法：按照GBl2085-89标准进行跌落试验，观察灭菌袋封口是否完整。具体操作如下：1）试验对象：具有代表性的包装箱，此处为装有280片具有外包装产品的包装箱。2）试验数量：1箱；试验高度:100OnIn1；指定区域：平整的水泥地面3）试验：A、将包装箱用胶纸牢固、捆好打包带；B、徒手抬高试验样品，依照规定的跌落高度、在指定的跌落区域让试验样品进行自由垂直跌落，不能施XXXX医疗科技开发有限公司特殊工序验证资料一最终灭菌医疗器械的包装验证方案和报告加任何外力；C、取任意的一个角，按照B）步骤的要求进行1个角的跌落；D、取C）步骤测试的与角相连的三边，按照B）步骤要求进
11、行三个边的跌落；E、取前、后、左、右、上、下这六个面，按照B）步骤要求进行跌落；F、试验完毕后，打开包装箱，检查灭菌袋封口有无破损。7.1.2稳定性试验7.1.2.1加速老化评价目的：灭菌袋在有效期内始终能保持产品的无菌性。评价项目：抗张强度、延伸率、微生物阻隔能力。判定方法：在灭菌袋加速老化前和加速老化后进行抗张强度、延伸率、微生物阻隔能力测试，进行对比。7.1.2.2真实老化评价目的：灭菌袋在有效期内始终能保持产品的无菌性。评价项目：抗张强度、微生物阻隔能力。判定方法：对灭菌袋进行灭菌处理，然后在室温下进行真实老化处理，同时，还对老化前和老化后的抗张强度、微生物阻隔能力进行测试，记录灭菌之
12、前的原始特征。7.1.3提供的信息评价目的：标签、说明书、外包装等是否符合相关法律法规的要求，是否能是否能提供规格、批号、有效期、贮存条件、灭菌方式等信息。评价项目：标签、说明书上的内容及形式验证依据：ISOl1607-1:2006判定方法：在完成产品包装准备覆膜的外包装盒中随机抽取3批各10个外包装盒，在规定的范围、光照条件下由具有正常视力或正常矫正视力的检验员观察，确认标签、说明书、外包装形式等是否符合相关法律法规的要求，标签、说明书、外包装内容是否能提供规格、批号、有效期、贮存条件、灭菌方式等信息。注:以上观察距离为25Cm50cm,光照条件为室内照明灯具全开。7.2包装过程确认（所有试
13、验包装袋中均装有产品进行试验）7.2.1安装鉴定7.2.1.1设备确认设备（封口机）确认事项列表项目描述检查结果完成/状态未完成/不需要1设备是否记录在册2确认设备安装处预留有足够的空间用以生产以及维护、调节和清洁等3检查设备的紧固和松动部件是否安装无误4确认主电路开关存在、有标识并运行正常5确认加热控制器存在、有标识并运行正常6确认当电压有一定波动时设备可以运行正常7确认仪器操作者已接受相关培训并给出附有签名和口期的相关培训记录8确认设备能否运行正常7.2.1.2人员资格确认人员资格确认表项目描述检查结果完成未完成/不需要1操作员是否满足岗位要求2培训记录是否齐全7.2.1.3计量器具确认计
14、量器具确认表验证目的：确认设备附属量具和检测仪器均经过校验验证要求：确认设备附属量具和检测仪器均经过校验并在有效期内验证依据：ISOl1607-12-2006序号量具名称量具编号检定单位检定日期结论1。合格O不合格2O合格O不合格3。合格O不合格综合结论：7.2.2运行确认（OQ）7.2.2.1参数优选试验7.2.2.1.1确定因子通常情况下温度、压力、时间和热封面的平整度（通常假设热封面是平整的，因此不做具体确认）被认为是热封关键工艺参数，吸塑膜和透析纸的涂胶成份对这些参数的选择有重要影响。对木封口设备而言，封口膜厚决定了选用不同的压力值，压力值选定后就不再变化，所以对本设备需要验证的只有温
15、度、加热时间、冷却温度。7.2.2.1.2参数区域确定a）参数确定基于对PE-PP复合膜和AMCOR透析纸的物理化学性能数据的分析和实际生产经验、有价值的历史经验数据和供应商提供的资料信息得出，初始最佳热封参数设定为温度为100、发热体作用时间0.1s、冷却温度70ob）参数区域中值确定将设备调整为初始的最佳热封参数值，用此参数做2个样品观察涂胶转移和盖材撕破情况，若合格，再做四个样品，两个用于热封强度实验（测六个点），两个用于罗丹明溶液测试，若其中任意一个数据（样品）不合格，则继续调节参数直至实验全部合格为止，并假设此参数为最佳参数区域的中值。注：1、涂胶转移和盖材撕破情况试验、热封强度试验
16、方法见EN868-5：1999附录。2、罗丹明试验见EN868-1：1997附录F.O参数区域确定最佳参数区域参照7.2.2.2.2的结论，以初始最佳热封参数为基本条件，然后以相应的幅度提高或降低最佳参数中值，并重复7.2.2.2.2的中包装完整性测试过程，由此确定初步的完整最佳参数区域。7.2.2.2参数确认7.2.2.2.1设定方法确定包装用的材料：PET/PE发合膜、纺粘烯煌TYVEKl073B医用纸包装.设备编号：EG/M-018日常操作工艺为：温度为100、加热时间0.1s、冷却温度70C,7.2.2.2.2实验设计参照以往的历史工作经验，为实现使用最少实验量的前提下确认此最佳参数区
17、域的有效性，分别在低、中、高参数下各做40个样品，进行以下试验（其中低、中、高参数条件下的试验样品对应编号为A、B、C）：a）纸/塑热封性能的剥离测定，具体实验测试方法参考EN868-5：1999；XXXX医疗科技开发有限公司特殊工序验证资料一最终灭菌医疗械的包装验证方案和报告b）热封连接处剥离强度测定方法，对于本产品，热封强度值取不小于1.5N15mmo具体实验测试方法参XXXX医疗科技开发有限公司考EN868-5：1999；c）包装完整性检测指定样品必须通过包装完整性实验，实验方法根据EN868-1：1997附录F。采用EN868-1：1997,应保证每个热封面都有罗丹明溶液浸润，在放入6
18、0C烘箱内烘15分钟以确保罗丹明溶液干燥，以没有明显的贯穿整个热封面的溶液通道为通过标准；d）胶转移和盖材撕破检查I .指定样品必须通过胶转移和盖材撕破检查；用肉眼或放大镜观察，出现大于热封边宽度2/3的成片未转移判为不合格；若在撕的过程中出现包装材料撕破现象，也判为不合格。II .若出现内容物粘连到盖材也可判该样品不合格。7.2.3性能鉴定（PQ）7.2.3.1运行试验7.2.3.1.1取样a）参数确认：对照最终确认参数进行设定；b）生产：按确认参数进行灭菌袋封口生产；c）取样：随机抽取3批产品进行测试，数量40片；7.2.3.1.2试验3批产品编号分别为A、B、C,且各取20片灭菌后在常温
19、下放置2411后做灭菌前后对比试验，并做好记录：a）纸/塑热封性能的剥离测定，具体实验测试方法参考EN868-5。松热封连接处剥离强度测定方法，对于本产品，热封强度值取不小于1.5N15mmo具体实验测试方法参考EN868-5o玲包装完整性检测指定样品必须通过包装完整性实验，实验方法根据EN868-1附录Fo采用EN868-1,应保证每个热封面都有罗丹明溶液浸润，在放入60C烘箱内烘15分钟以确保罗丹明溶液干燥，以没有明显的贯穿整个热封面的溶液通道为通过标准。d）胶转移和盖材撕破检查。I.指定样品必须通过胶转移和盖材撕破检查；用肉眼或放大镜观察，出现大于热封边宽度2/3的成片未转移判为不合格；
20、若在撕的过程中出现包装材料撕破现象，也判为不合格。II.若出现内容物粘连到盖材也可判该样品不合格7.2.3.2加速老化试验根据ASTMF1980：2002无菌医疗器械包装加速老化标准指南所述“环境温度每升高IOe将会导致化XXXX医疗科技开发有限公司特殊工序验证资料一最终灭菌医疗器械的包装验证方案和报告学反应速度增加一倍，”，所以：AAR=QlO（Te-Ta）/10）这里，AAR=AcceleratedAgingRate,加速老化速率Ta=AmbientTemperature,正常环境温度Te=ElevatedTemperature实验控制环境温度QlO=ReactionRate加速比例因子由
21、此，AATD（AcceleratedAgingTimeDuration）=DesiredRealTime/AAR这里AATD为对应有效期的加速老化实验持续时间，举个例子假如产品设计的有效期是五年，而预定的加速老化实验是55C,加速老化因子QlO取2.0,AATD计算如下：AAR=QlO（55-22）/10）=9.85AATD=365days9.85=37.06daysTD=38days/year（注：计算时遇小数点加1变整）所以：模拟五年的老化实验测试时间是38X5,即190天将3批各50片样品按正常工艺经热封处理后（每批10片按下列e）步骤处理），将其中的84片按正常工艺灭菌。然后将待测样品
22、放入55C的烘箱中处理190天后，进行如下测试试验：a）纸/塑热封性能的剥离测定，具体实验测试方法参考EN868-5。b）热封连接处剥离强度测定方法，对于本产品，热封强度值取不小于L5N15三o具体实验测试方法参考EN868-5oc）包装完整性检测指定样品必须通过包装完整性实验，实验方法根据EN868-1附录Fo采用EN868-1,应保证每个热封面都有罗丹明溶液浸润，在放入60烘箱内烘15分钟以确保罗丹明溶液干燥，以没有明显的贯穿整个热封面的溶液通道为通过标准。d）胶转移和盖材撕破检查。I .指定样品必须通过胶转移和盖材撕破检查；用肉眼或放大镜观察，出现大于热封边宽度2/3的成片未转移判为不合
23、格；若在撕的过程中出现包装材料撕破现象，也判为不合格。II .若出现内容物粘连到盖材也可判该样品不合格。e）无菌检验在百级工作台上，在装有产品的每批样品中取10片包装袋放入生物指示菌片（枯草杆菌黑色变种芽胞），在封口机标准参数下，粘合封口。将其中的8片放入灭菌器内灭菌，另外2片做对照试验。灭菌后取出包装袋，一同进行加速老化试验。加速老化试验到期后将包装袋内的生物指示菌片取出后放入营养汤内，在37C1C的恒温箱中培养7天，做灭菌对照试验，观察有无菌生长。7. 2.3.3实时老化试验在仓库中取3批5年以前封装的产品，按5.3.3.2中的方法进行a）、b）、c）、d）测试，e）项无菌试验改为用产品放入营养汤中培养，试验方法见GB/T14233.2-2005中3无菌试验。8. 0重新确认条件 影响过程参数的原材料改变 设备相关改动，与吸塑、热封部位的维护、改动 设备地点的变迁 灭菌过程改变 每年的重新确认 有严重产品相关质量事故发生9. 0最终评价及验证报告
