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1、第八章 超敏反应Hypersensitivity,概念,Hypersensitivity:机体受到某些抗原剌激时，出现生理功能紊乱或组织损伤等异常的适应性免疫应答。,Ag,免疫应答,消除Ag,组织损伤、生理功能改变,超敏反应的分类,Gell和Coombs根据免疫机制和临床特点:I 型超敏反应:速发型（过敏反应）型超敏反应:细胞毒型或细胞溶解型型超敏反应:免疫复合物型或血管炎型型超敏反应：迟发型,第一节 I 型超敏反应(Type I Hypersensitivity),又称过敏反应(anaphylaxis),速发型超敏反应，变态反应。由IgE介导的，肥大细胞释放活性介质引起的局部或全身性的以生理
2、功能紊乱为主的过敏反应。,一.参与I型超敏反应的主要成分：变应原 IgE细胞:肥大细胞嗜碱性粒细胞 嗜酸性粒细胞,(一)变应原(allergen):,药物或化学物质:青霉素、磺胺药、解热镇痛药、普鲁卡因等。吸入性变应原:花粉、尘螨、真菌孢子菌丝、动物毛屑等。食物变应原:鱼、虾、蟹、蛋、乳等蛋白或肽类物质。其他：酶类物质(枯草菌溶素)。,(二)IgE 及 IgE 受体,1.IgEIgE 正常人血清中含量低，过敏性体质人含量高,特应性体质。呼吸道,胃肠道粘膜下固有层淋巴组织B细胞产生.B细胞在Th2分泌的IL-4诱导下，通过类别转换产生IgE。,2.IgE受体:FcR I,FcR II.(1)Fc
3、RI:高亲和力，在肥大细胞，嗜碱性粒细胞表面高表达；在eosinophil，Langerhans cell,monocyte,platelet低表达.由四条肽链构成:1条链,1条链,2条 链,链,链含ITAM.是引起I超敏反应的主要IgE受体。,(2)FcR II（CD23）低亲和力（低1000倍），分布广泛:B cell,activated T cell,monocyte/macrophage,follicular DC,platelet.B细胞膜上的FcR II与Ag-IgE结合参与调节应答强度.可溶型FcR II与CD21共同促进B细胞产生IgE。,(三)细胞,1.肥大细胞和嗜碱性粒细胞
4、肥大细胞分布:呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道黏膜下及皮下结缔组织近血管处。嗜碱性粒细胞分布:血液中，数量少，可被招募到过敏反应部位。两者表面均表达FcRI.胞浆内均含嗜碱性颗粒:组胺、肝素、嗜酸性粒细胞趋化因子、白三烯、前列腺素等.肥大细胞表达H4受体,嗜碱性粒细胞表达H2,C3aR,C5aR受体.肥大细胞分泌IL-5等,嗜碱性粒细胞分泌IL-4等。,2.嗜酸性粒细胞:分布呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道黏膜下及皮下结缔组织。被IL-5，MCP-3激活，表达FcRI。嗜酸性颗粒包含：毒性物质：嗜酸性粒细胞阳离子蛋白，主要碱性蛋白，神经毒素,过氧化物酶。炎症介质：血小板活化因子，白三烯 等。,二.I型超敏
5、反应的发生机制：,变应原,(一)机体致敏:,诱导B细胞产生IgE型抗体,与肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面FcRI结合(致敏状态）,（二）IgE交联引发细胞活化,相同变应原再次进入机体,与肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面IgE结合,细胞脱颗粒释放生物活性介质,(三）释放生物活性介质,1.预先形成储备的介质及其作用(1)组胺:H1,H2,H3,H4 受体,发挥不同作用：结合H1受体:引起肠道,支气管平滑肌收缩,杯状细胞分泌黏液,小静脉通透性增加.结合H2受体:毛细血管扩张、通透性增加，外分泌腺分泌增多、抑制肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒 结合H4受体:趋化肥大细胞.,(2)激肽原酶:活化血浆中的激肽原产生激肽
6、,发挥作用:。平滑肌收缩,支气管痉挛毛细血管扩张、通透性增加嗜中性粒细胞,嗜酸性粒细胞趋化.,2.新合成的物质：白三烯(LTs)：除了引起毛细血管扩张、通透性增加，腺体分泌增多外,使支气管平滑肌强烈持久收缩,引起晚期反应的主要介质。前列腺素D2(PD2):使支气管平滑肌收缩,毛细血管扩张、通透性增加.血小板活化因子(PAF)：聚集活化血小板使之释放组胺、5-羟色胺，主要参与晚期反应。细胞因子：IL-1，TNF-:促进血管内皮细胞表达黏附因子，利于炎细胞的趋化.IL-4:促进B细胞产生IgE.IL-5,GM-CSF:促进嗜酸性粒细胞增殖,分化,趋化.,(四)局部或全身I型超敏反应发生1.即刻/早
7、期相反应(immediate reaction)：在接触变应原后数秒钟内发生，可持续 数小时。由组胺，缓激肽，前列腺素等引起，表现为血管通透性增强，平滑肌快速收 缩,腺分泌增加。,2.晚期相反应(late-phase reaction)：在接触变应原后4-6小时内发生，可持续数天。以炎症细胞浸润为特征(Th2 cell，嗜酸、嗜碱性粒细胞，嗜中性粒细胞，肥大细胞).嗜酸性粒细胞在维持晚期反应中起重要作用：IL-5引起EOS趋化，增殖分化，维持EOS活化，释放白三烯、主要碱性蛋白、血小板活化因子等，引起局部组织损伤，慢性炎症。中性粒细胞:释放溶酶体酶,慢性炎症.,发生机制,特点:由IgE介导，肥
8、大细胞和嗜碱性粒细胞释放生物活性物质引起的局部或全身反应。发生快,消退亦快。以引起生理功能紊乱为主,发生严重的组织细胞损伤少.具有明显个体差异和遗传倾向.,遗传与环境因素,遗传因素：环境因素：“卫生假说”,三、临床常见疾病,(一)过敏性休克(血管源性休克）：于再次接触变应原数分钟内发生，临床表现为胸闷、气急、呼吸困难、面色苍白、出冷汗、手足发凉、脉搏细速、血压下降、意识障碍或昏迷，抢救不及时可迅速死亡。,药物过敏性休克,血清过敏性休克,（二）呼吸道过敏反应,吸入,花粉、尘螨、真菌孢子、动物毛屑、呼吸道病原微生物等。,过敏性鼻炎过敏性哮喘,（三）消化道过敏反应,食入,进食鱼、虾、蟹、蛋、乳等食物
9、,恶心、哎吐、腹痛、腹泻等过敏性胃肠炎,（四）皮肤过敏反应,药物,食物,寄生虫,冷热,荨麻疹,湿疹,血管神经性水肿,四.防治原则,(一)远离变应原(二)脱敏治疗(三)药物防治(四)免疫新疗法,青霉素皮试,动物免疫血清皮试,含25u/ml的青霉素 0.1ml,前臂屈侧皮内,1530分钟,红肿1cm注射部位痒全身不适,阳性,1：100稀释的抗毒素0.1ml,前臂屈侧皮内,(一)远离变应原,Skin test for allergy,(二)脱敏治疗,1.异种免疫血清脱敏疗法方法：采用小量(0.1ml、0.2ml、0.3ml),短间隔（2030分钟）、多次注射；原理：微量变应原进入机体 与致敏靶细胞上
10、的IgE结合释放少量的生物活性物质，不足以引起明显的临床症状，经多次注射逐渐消耗了致敏靶细胞，使机体处暂时的脱敏状态。应用：外毒素所致疾病危及生命又对抗毒素血清过敏者。,2.特异性变应原脱敏疗法方法：采用微量(g、ng)，长间隔、逐渐增量、反复多次皮下注射。原理:-诱导CD4+T细胞向Th1分化,产生IgG,抑制IgE产生。-IgG结合抗原阻断与IgE的结合应用：已查明且难以避免接触的环境中抗原如尘土、花粉、螨虫、霉菌类等的病人。,(三)药物防治,生物活性介质拮抗剂：息斯敏，西替利嗪，氯雷他啶，苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪。改善效应器官反应性药物：VitC，钙剂,稳定血管壁,解痉。抑制免疫功能的药
11、物：地塞米松、氢化可的松等；肾上腺素：过敏性休克时用，解除支气管平滑肌痉挛，收缩血管升高血压。免疫新疗法：诱导Th1反应,重组Il-4受体应用,抗IgE 单抗.肥大细胞膜稳定剂:色甘酸二钠.,第二节 II型超敏反应,由IgG,IgM与靶细胞表面相应抗原结合后,在补体,吞噬细胞和NK细胞参与下,引起的以细胞溶解和 组织损伤为主的病理性免疫反应.又称溶细胞型或细胞毒型超敏反应。,一.发生机制,(一)靶细胞及其表面抗原同种异型抗原:ABO血型抗原,Rh抗原,HLA抗原。外源Ag与自身组织有共同抗原:链球菌胞壁与心脏瓣膜及关节组织之间的共同抗原。改变的自身抗原：感染或理化因素致自身抗原改变（甲基多巴类
12、药）。外来半抗原，抗原抗体复合物吸附在细胞表面。,II型超敏反应机制,甲状腺机能亢进症,二、临床常见疾病,1.输血反应：因错误输入异型血所致临床表现：寒战、高热、意识障碍、血红蛋白尿（酱油尿）。,2.新生儿溶血症,3.自身溶血性贫血:服用药物或病毒感染致自身红细胞发生改变,引起溶血.,临床上可出现 溶血性贫血 粒细胞减少症 血小板减少性紫癜,原因：药物半抗原（如异烟肼、对氨基水杨酸、早基多巴、氯霉素、磺胺、苯海拉明等）与血液中有形成分或血浆蛋白质结合成完全抗原后，刺激机体产生抗体。此种抗体与结合了药物的RBC，粒细胞，血小板作用，引起贫血。,4.药物过敏性血细胞减少症,5.肺出血-肾炎综合征感
13、染或药物引起肺基底膜的损伤，激发机体产生抗肺基底膜抗原的抗体。肺基底膜与肾基底膜有共同抗原，此抗体可同时与肺基底膜及肾基底膜抗原结合。临床表现：咯血、血尿、蛋白尿、贫血、进行性肾功能衰竭。,第三节 III型超敏反应,III型超敏反应又称免疫复合物（IC）型或血管炎型超敏反应。中等大小的可溶性免疫复合物沉积在毛细血管基底膜,激活补体,在中性粒细胞,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,血小板等效应细胞参与下,引起局部水肿,坏死,中性粒细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤.,(一)可溶性免疫复合物的形成与沉积,未能及时清除组织局部易沉积,Ag-Ab 复合物量过大,补体功能障碍，缺陷(C3b 产生不足),吞噬细胞障碍
14、,局部血管高压与涡流:肾小球基底膜,关节滑膜毛细血管血压高;动脉交叉口,脉络膜丛和眼睫状体产生涡流。,血管通透性增加:补体激活产生的C3a,C5a激活肥大细胞产生活性物质,引起血管扩张.,一.发生机制,(一)可溶性免疫复合物的形成与沉积,1.免疫复合物本身的因素：1）中等大小免疫复合物的形成。2）免疫复合物的量过大、持续存在。3）抗原抗体的理化特点。集体清除免疫复合物的能力降低：调理吞噬能力降低；免疫黏附 补体激活,一.发生机制,3.导致 免疫复合物沉积的因素：1）血管通透性增加：C3a,C5a与肥大细胞、嗜 碱性粒细胞受体结合，引起脱颗粒，释放 血管活性物质。2）血管内高压及涡流形成：-肾小
15、球基底膜,关节滑膜毛细血管血压高-动脉交叉口,脉络膜丛和眼睫状体产生涡流,(二)免疫复合物沉积引起的组织损伤,1.补体的作用:免疫复合物激活补体产生C3a,C5a,引起肥大细胞，嗜碱性粒细胞，血小板活化，释放介质,致血管通透性增加,水肿.C3a,C5a趋化中性粒细胞致免疫复合物沉积部位.2.中性粒细胞的作用:吞噬免疫复合物,释放溶酶体酶,损伤血管及局部组织.3.血小板的作用:在PAF作用下，释放血管活性物质,加重水肿.引起凝血,局部出血,坏死.,III型超敏反应的机理,二、临床常见疾病,1、Arthus反应：家兔皮下反复注射疫马血清，数周后再次注射马血清时，注射部位可出现红肿、出血、甚至坏死
16、等强烈的炎症反应，是一种实验性局部III型超敏反应。,（一）局部免疫复合物病,2、类Arthus反应：反复注射动物来源的胰岛素或狂犬病疫苗，再次注射后，注射部位亦可出现红肿、出血、甚至坏死等类似Arthus反应的急性炎症。长期吸入含霉菌孢子的粉尘或动物毛屑等变应原的空气，可引起变态反应性肺泡炎或间质性肺泡炎。,（二）全身免疫复合物病,1、血清病：初次大量注射抗毒素治疗外毒素性疾病后12周发生。患者表现发热、皮疹、关节肿痛、淋巴结肿大和蛋白尿等临床症状。这是体内产生抗抗毒素抗体，形成的IC沉积于皮肤、关节、肾小球等部位所致。为一种自限性疾病。,2、感染后肾小球肾炎：以A族链球菌感染最多见。多在感
17、染后23周可发生急性肾小球肾炎,由链球菌M蛋白与相应抗体形成IC，沉积 于肾小球基底膜所致。此外，葡萄球菌、肺炎球菌、某些病毒或疟 原虫等的感染也可引起类似的肾小球肾炎。,3.类风湿性关节炎,病毒支原体感染,体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子，IgM类)，形成IC，沉积于全身小关节滑膜处，引起小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,第四节 IV型超敏反应,IV型超敏反应是由效应T细胞与特异性抗原结合后，引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。又称迟发型超敏反应，或细胞介导型超敏反应。特点：由T细胞介导；反应发生缓慢(24-72小时),又称迟发型超 敏反应;引起以单个核细胞
18、浸润和组织损伤为主的 局部 炎症反应;与抗体和补体无关；,一.发生机制,(一)抗原与相关致敏细胞抗原：胞内细菌:结核分支杆菌,麻风分支杆菌.胞内真菌:卡氏肺囊虫，白色念珠菌胞内寄生虫:利什曼原虫胞内病毒:单纯疱疹病毒,麻疹病毒接触性抗原:化妆品,溶剂,植物致敏细胞:CD4+Th1,Th2,CD8+CTL,(二)T细胞介导的炎症反应和组织损伤Th1细胞介导的炎症反应和组织损伤CD4+Th1细胞释放IFN-、TNF-、LT-、IL-2、IL-3,MCP-1和GM-CSF等细胞因子，MCP-1、TNF-、LT-单核巨噬细胞及淋巴细胞浸润到抗原存在的部位。IFN-、TNF-活化巨噬细胞，进一步释放促炎
19、因子，加重炎症反应。Th1表达FASL-引起表达FAS靶细胞凋亡。,2.CD8+CTL介导的细胞毒作用：穿孔素/颗粒酶：靶细胞穿孔，裂解，凋亡。FasL/Fas：靶细胞凋亡。TNF-/TNF-R：靶细胞凋亡。3.Th2介导的IV型超敏反应：I型超敏反应迟发相期持续存在，局部大量嗜酸性粒细胞浸润。,超敏反应的发生机制示意图,胞内菌感染,病毒感染,1、感染性迟发型超敏反应：巨噬细胞胞内寄生病原体的感染（结核,麻风）激活的TH1进一步招募，活化巨噬细胞 杀死结核杆菌，若结核杆菌持续存在，引起肉芽肿形成。是伴随感染过程发生的IV型超敏反应。,二、临床常见疾病,2.接触性皮炎：小分子半抗原结合到表皮郎格
20、罕细胞形成新的抗原,提呈给T细胞,局部淋巴细胞浸润为主的炎症。局部皮肤出现红斑、皮疹、水疱，严重者可表现 为剥脱性皮炎。皮肤症状一般一接触变应原24小时后出现，48-72小时达高峰。,接触塑料拖鞋所致,3.IV型超敏反应的皮试检测检测细胞免疫水平。皮内注射PPD（结核分枝杆菌细胞壁的纯蛋白衍生物）48-72小时候观察局部的炎症反应.阳性：结核感染史，或接种过卡介苗。阴性：没有结核感染史，需接种过卡介苗。根据接种史及局部炎症情况判断细胞免疫水平.,结核菌素试验,四型超敏反应的比较,I型II型III型IV型,IgE介导，可溶性抗原,抗体(IgG，IgM)介导对靶细胞的损伤,可溶性抗原-抗体(IgG,IgM)复合物在局部积聚,激活补体(C3a,C5a),肥大细胞，血小板,效应T细胞介导，细胞内抗原，化学物质，,肥大细胞释放生物活性物质引起功能紊乱,补体激活(MAC),ADCC,调理吞噬作用损伤细胞.,引起中性粒细胞浸润为特征的血管炎。,引起单个核细胞浸润为特征的炎症。,
