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1、美国医药法规与DMF编写简介,1906 食品药品法案1938 联邦,食品,药品和化妆品法案 1962 Kefauver-Harris 修正案1988 处方药市场法 PDMA1991 加速药品审批的法规1992 处方药物修正案-处方药物审评收费法案(PDUFA);1997,2002,20071994 膳食补充剂(保健品)健康与教育法案1997 FDA 现代化法案(FDAMA)1998 人口法规2002 儿童最佳药物法案 2004 FDA 关键路径 2005药物安全委员会2007 FDA 修订案法案(FDAAA),FDA过去的一百年,FDA的职责,FDA有责任保证人用和畜用药品，生物制品，医疗器械
2、，食品，化妆品和放射品的安全性、有效性和可靠性，以保护公众健康。FDA还有责任帮助加速创新，使药品和食品更有效，更安全且价格更合理，以增进公众健康；并有责任帮助公众获得其所需食品和药品的准确、科学信息，以改善公众健康。,US Prescription Drug Sale($Billions),处方药的支出是医疗费用中迅速增长的部分,1美元的药物开支降低了3.6美元的医疗费用,新药的开发可节约开支(每十年4200亿美元)和延长寿命(每一新药合计增加11,200年的寿命)(1970-1991),人均处方:10.9(2001)to 12.7(2007),原型设计/发现,临床试验,基础研究,FDA 报
3、批/批准l&生产,临床前,药物销售申请,Phase 1,Phase 2,Phase 3,Initial IND递交,EOP2会议,正在进行递交,Pre-BLA orNDA 会议,Pre-IND会议,EOP2A会议,IND 审阅,申请审阅,Pre-IDE会议,设备/测试 开发,药物开发,IDE会议,PMA or 510(k)申请,IDE 审阅,申请审阅,VGDS,自愿递交,药物试验合作开发的过程:工业界 FDA 沟通,新药申请的审批(NDA),提问式的审阅例如,临床药理学问题,用药后的剂量效应关系是什么?是否可能有药物与药物之间的反应?对于肝,肾功能有问题的人是否需要调整用药剂量?是否需要根据年
4、龄,性别,遗传学和种族/族裔调节剂量?,影响药物使用/反应的因素,内在因素年龄种族组织器官机能障碍疾病怀孕/哺乳期性别遗传其他,新药申请的审批(NDA)(2),FDA 现行想法的交流,政策和程序的手册,对工业界的指导文件,法规的研究(内部/外部),FDA 网站,出版物和介绍,FDA利用以前的知识/专家的意见,公开咨询委员会会议,合作项目/公私伙伴关系,联谊/使节,新药申请的审批(NDA),提问式的审阅例如,临床药理学问题,用药后的剂量效应关系是什么?是否可能有药物与药物之间的反应?对于肝,肾功能有问题的人是否需要调整用药剂量?是否需要根据年龄,性别,遗传学和种族/族裔调节剂量?,美国医药法规介
5、绍,美国的医药法规堪称当今世界最完善、最严格的医药法规，它不但平衡政治特点、经济需要，也兼顾企业发展和国民利益，在严谨的同时又具有相当的科学灵活性。介绍目的：更好地了解美国现代医药法规的缘由、性质及合理性，并理解法规决策的前因后果。这对公司产品顺利进入美国市场具有积极的意义。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,美国医药法规发展的三个里程碑：美国第一部医药法规-1906年纯净食品与药品法第一次要求药品安全性证据-1938年食品、药品和化妆品法第一次要求药品药效证据-1962年Kefauver-Harris修正案,法规前的历史背景-行医诈骗的黄金时代公元17世纪初到18世纪末-缺医少药多数
6、医生为学徒出身最早的医药诈骗案：1630年/麻萨诸塞湾1765年美国才建立第一家医学院校-宾夕凡尼亚医学院大量英国专利药品涌入美国1790年美国专利法公布/美国专利药的开始,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,1820年11位来自各州的医师、药剂师、药学院等医学社会代表共同制订了“美国药典”（U.S.Pharmacopeia，简称USP）。医药市场混乱1848年6月美国国会药品进口法案（Drug Importation Act），建立海关实验室，认可USP作为官方药品规范。1862年美国农业部属下成立了化学局，即美国“食品和药品管理局（FDA）”的前身。,美国医药法规介绍-美国医药法规的
7、百年变迁,美国第一个医药法-1906年纯净食品和药品法诞生前后促使美国第一个医药法通过的系列事件化学局的“敢死队”消费者安全职责任应由生产者来承担化学防腐剂仅可在必要情况下才可加入，并且前提是必须在标签上明确标注“红色条款”的曝光“美国大骗局”纪实小说残酷世界,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,纯净食品和药品法（Pure Food and Drugs Act，简称PFDA）通过，美国俗称“Wiley法”在药品方面，PFDA主要精神：禁止伪劣药品在美国各州间销售贸易反“伪标”之条款明确规定1906年的PFDA法并不对药品本身进行限制，而是让药品标签提供更多信息。消费者安全保障不是上市前的
8、药品审批，而是基于产品标签的属实，让消费者自由决定。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,药品安全性证据-1938年食品、药品和化妆品法磺胺药事件1937年美国Massengil制药公司将磺胺溶于口感很好的二甘醇和水的混合液制成液剂以药名“Elixir Sulfanilamide”上市，导致107人死亡，其中多数是儿童。1938年6月食品、药品和化妆品法（Food，Drugs，and Cosmetic Act，简称FDCA）通过新药必须经过FDA安全性检查，批准后方可合法上市。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,FDCA的新条款包括将FDA权限扩大至化妆品和医疗器械领域要求新药上
9、市前必须提供安全性证明取消Sherley修正案在药品“伪标”诉讼案中要求证明其变意图的条款对不可避免的有毒物质，建立安全耐受性限度建立工厂检查制度,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,药品效益证据-1962年Kefauver-Harris修正案,被反应停夺去胳膊的孩子们,欧洲“反应停”惨剧1957年西德制药商Richardson-Merrell公司研制上市行镇静剂药沙利度胺（thalidomide）作为非处方用安眠药上市。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,1962年Kefauver-harris修正案通过第一次要求制造商在新药上市前必须向FDA提供临床实验证明的安全性和有效性双
10、重信息调研性新药的临床研究之前主办者必须提交一份调研性新药申请（IND），新药主办者要完成三期临床研究后，方可递交新药上市申请（NDA）将处方药品广告管理的权限从联邦贸易委员会移交到FDA要求标签上说明药品副作用信息,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,1966年FDA委托美国国家科学院(NAS)属下的全国研究委员会(NRC)对已上市药品进行有效性全面审查，即著名的“药效研究实施方案”（DESI）DESI审查的3900种药物，仅有2000中被定为“确切有效”，而760种认为是“无效制剂”，大约600种药品被禁止在市场上销售，其余被认为“或许有效”或“可能有效”。出于商业上和时间财力以及其
11、他因素的考虑，美国至今没有对所有旧药物进行定论，也没有将已确认“无效”的药品全部从市场清除。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,1997年11月食品和药品现代化管理法该法在原则设计上通过在不降低上市前审批标准的前提下加速审批速度，以促进安全有效的药品、生物制品以及医疗器械及时上市。使美国对FDA内容广泛的法规程序改革的努力达到了顶峰。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,美国政府组织结构简介立法机构司法机构行政机构健康福利部（HHS）：约占美国联邦政府的四分之一，共有66639名工作人员。HHS下属11个分支。食品和药品管理局（Food and Drug Administrati
12、on，即FDA）,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,食品和药品管理局（FDA）FDA设在华盛顿特区的马利兰州（MD）罗克威尔（Rockville）城，机构庞大，分支机构遍布美国各地。由医师、药学家、化学家、微生物学家、统计学家和律师等组成。每年批准百余种新药上市，由其监控的企业有九万多家，其中每年对一万六千家进行常规抽查，凡不符合法规的产品都将被取缔，并逐出市场。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,FDA组织结构行政办公厅（QC）行政办公厅局长为FDA的最高领导医药评审与研究中心（CDER）负责评审所有药品生物制品评审与研究中心（CBER）负责批准疫苗、血浆和血制品等医疗器械与
13、辐射产品中心（CDRH）负责批准医疗器械和辐射新产品食品与应用营养中心（CFSAN）负责管理内地和进口食品、饮料、食品补充剂和化妆品等。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,兽药中心（CVM）负责评审兽药和人用食物家禽的用药。全国独立学研究中心（NCTR）专门从事FDA监管的产品对人类毒性的研究，以增进FDA这方面的科学理解。法令条例事务办公室（ORA）施行FDA法律遵从活动 FDA内部机制经常变动，改变权力分配的因素很多。一般来讲，FDA内部那些收纳较多药品申报费，并能完成其他各项工作指标的评审处在FDA有较大的影响力。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,药品的分类管理处方药与
14、非处方药列入OTC专论（Monographs）系统的非处方药上市无须经过上市前审批。未列入OTC专论的药品上市有三条途径处方药：创新药、仿制药植物药和生物药在法规管理上没有专类管制药品类（具有潜在滥用性质的药品）：五类“管制物质法”（Controlled Substances Act，简称CSA）“药物强制管理局”（DEA）,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,减免上市申请的药品类OTC药品同类疗法产品药房复合药品属于履行药效研究DESI类药品,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,其他药品管理专利和市场专营保护专利是法律授予的产权保护，不在FDA管辖范围内申报时间/有效期1984年
15、药品价格竞争和专利回复法允许人用药品专利可获得长达5年的专利期延长。市场专营保护期是在新药批准时FDA根据食品、药品和化妆品法和联邦管理法条款授予药品主办者的市场专营保护期，属于行政保护，与当时该药品是否具有专利无关系。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,厂商注册和药品登记制度根据美国1972年药品登记法（Drug Listing Act），所有参与生产、制备、加工、包装、贴标签、储存、批发到上市美国的药品参与单位必须将其涉及的场地/设施逐一在FDA注册，并递交由该设施所生产的美国商业药品目录。厂商必须在第一次上市运作的5天之内向FDA上报“2656”表格。原料药物（API）生产商一旦
16、生产设施被检查并确认GMP标准过关，便可以进行设施注册和登记。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,处方药申报收费制度/处方药申请者付费法案医药和生物制品的进出口管理海关检查/FDA检查-提供充分的资料证明进口药品遵从FDA法规和政策/正确的标签，使产品快速入境。以出口为目的的进口活动以个人名义进口药品美国医药产品出口在美国上市的药品尚未在美国上市或不完全符合美国标准药品,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,美国医药法规解析美国主要的药品监管文件包括有法案和法规（Acts，Regulations）、指导文件（Guidance to Industry）和指南（Guide）等。法规和法
17、案是企业必须遵守的法律要求指导文件不具有法律作用指南是FDA为药审官员参考的、为药品和生物制品评审衡量尺度发表的政策性文件，起到审阅标准和透明度作用。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,主要法案和法规食品、药品和化妆品法（FDCA）第五章-药品和器械第八章-进出口联邦管理法：第21章（21CFR）是唯一的申报材料的法定内容要求。其他法案食品和药品现代化管理法管理程序法生物恐怖法药品登记法等18个法案,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,针对企业的指导文件对企业日常申报工作有针对性指导作用的是数量众多的FDA指导文件（Guidances）。FDA连续发布企业指导文件的宗旨在于对药品
18、法规的解释，及政策实施的透明度，并帮助申请者更好地理解申报内容和程序。指导文件布局法律约束性，属于建议和指导性质，仅供企业参考使用。,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,ICH指导文件“人用药品注册技术规范国际协调会”，简称ICHICH有如下三个地区的六个主要成员构成：,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,宗旨：对新药注册的技术规程和要求在解释和应用方面制定可行的途径，使药品监管部门和制药企业在世界范围内达成共识。观察员：世界卫生组织（WHO）、欧洲自由贸易区（EFTA）、加拿大卫生部（HC）ICH自1990年4月正式成立以来发布了许多指导文件，其内容主要包括四个方向：1.安全（S
19、afety）2.药效（Efficacy）3.质量（Quality）4.法规交流（Regulatory Communications）,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,目前被FDA采纳的ICH文件包括如下：安全性（Safety）：S1A/S1B/S1C/S1C(R)/S2A/S2B/S3A/S4A/S5A/S6/S7A安全性/药效结合（多学科）：M2/M3/M4药效：E1A/E2A/E2B/E2C/E3/E4/E5/E6/E7/E8/E9/E10/E11质量：Q1A(R2)/Q1B/Q1C/Q1D/Q1E/Q1F/Q2A/Q2B/Q3A/Q3B(R)/Q3C/Q5A/Q5B/Q5C/Q
20、5D/Q6B/Q7A,美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF简介药物档案，即Drug Master File（DMF），是呈交FDA的存档待审资料，免费备案。内容：包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。用途：用于一种或多种临床研究申请（IND）、创新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、出口申请、以及上述各种申请的修正和补充。DMF还可以作为其他DMF的参阅性文件。提交DMF的目的：支持用户向FDA提交的各种药品申请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄
21、报用户。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,有关DMF的概念误区误区一：FDA批准DMF误区二：FDA法规要求DMF的申报,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF类别一类DMF成品制剂企业二类DMF原料药物包括原料药物、原料药中间体以及在制备中所用的材料、制剂、化学原理、合成工序以及中间体和最终产品质量控制等内容。三类DMF包装材料四类DMF非药性成分五类DMF其他,DMF编写-FDA的DMF管理系统,FDA对DMF的一般要求FDA指导要点：提供DMF的概述、详细目录和索引以方便评审员的阅读和理解。应以文字形式解释DMF数据，而不是罗列数据和表格。表明用户所参阅的DMF章节，便于用户在药
22、品申报资料中注明。在用户药品申请（NDA、ANDA等）申报之前呈交DMF。注意申报正确的DMF类型，并及时修正更新。DMF内容应尽量简洁，但原则上要满足用户药品申请所需的评审信息按照用户药品申请的特殊需求收集和撰写的DMF最有使用价值。可电话咨询不清楚的各种问题.,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF格式要求DMF必须使用英语。每份DMF必须注明页数和日期，并包括详细的内容目录表。申报的DMF必须一式两份，正本和复本。DMF持有者及其代理人还必须保留所申报的复本，并以申报的时间顺序维持DMF原始申报和修正申报。每份DMF应该只含有单一类资料，不可混杂内容。,DMF编写-FDA的DMF管理
23、系统,DMF格式要求所有原始本和复本都必须经过校对、装订。每卷的厚度不应超过两英寸，并注明卷数。所用纸张是标准尺寸（8.5 11英寸）。个别表示场地蓝图、合成工艺图示等必须用超尺寸纸张时，应折叠并入标准卷。内容显示和装订应以不影响评审为基准。每份DMF申报资料必须附带一份概述，描述有关DMF申报的管理性信息以及所申报DMF的内容性质。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF概述内容确认申报类型：原始或补充修正申报、DMF类别以及申报科目。确认所支持的药品申报者（用户）名单，包括药品主办者或申报者名称、地址等。行政管理性信息：DMF持有者名称和地址、法人组织总部、制造/加工设备场地、公司联系
24、人、驻美国代理人以及所列个人和团体的责任。承诺书：一份DMF持有者署名声明，确认DMF是现实的，且持有者将遵守DMF所述各项规程。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,环境影响评价第二、三和四类DMF申报必须包括环境影响声明：声明在DMF产品制造/加工中遵守相应的环境保护法规。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF授权书授权书，即Letter of Authorization(LOA)是由DMF持有者授权另一药品申请者，将DMF部分或全部内容以参阅形式纳入其药品申请（NDA、ANDA、IND等）资料中，以支持其药品申请有关材料的质量保证。授权书必须一式二份包括在DMF中。授权书中应描述所
25、授权的特定厂商和特定产品。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,授权书内容包括：日期、DMF持有者名称、DMF登记号、授权参阅的药品公司名、DMF牵涉的特定产品名称、所参阅的DMF章节页数以及确认DMF是现实的，承诺将遵守DMF所述各项规程，授权人姓名、职称及签名。DMF持有者还必须将授权书副本呈交用户（药品申报者），由药品申请（IND,NDA和ANDA等）者包括在其申请中。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF用户名单联邦管理法（21 CFR 314.420（d）要求DMF包含一份用户名单，列出授权FDA参阅其DMF的所有药品申报公司。DMF持有者必须在每年向FDA申报的年报中更新此名
26、单，并注明任何在年报年度被撤除的参阅授权者。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF持有者的职责指定DMF驻美代理人 虽然不是法定要求，但FDA强烈建议美国以外的DMF持有者指定在美国的代理人，以便于信息交流。代理人的职权范围应在代理人指派信上明确指出。当指派DMF驻美代理人时，DMF持有者应在指派信上明确描述代理人姓名、地址、职权范围（行政管理和/或科学技术）。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF持有者的职责向用户提供授权书（LOA）DMF持有者必须向用户提供一份授权书，允许FDA代表用户审查所存档的DMF资料。DMF用户的药品申请（IND、NDA、ANDA）必须包括DMF授权书
27、复本，否则不可通过药品申请的第一道关卡-资格审核。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF持有者的职责向用户提供DMF变更 DMF持有者必须及时通知用户（药品申报者）和FDA DMF的变更情况，包括技术和管理方面的信息。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,变更分类：主要变更必须事先作补充申报，即“预批准级补充”（PAS）：在有数据改变前后药品质量没有受到显著影响，FDA批准后方可在商业性生产中实行。适当变更的两个申报程序结构。三十天后实行预报期（CBE-30），即用户按照要求向FDA申报数据资料，从申报日起第30天如果还没有接到FDA异议，改变即可施行。立即实施（CBE-0）申报类。企业
28、可以在申报的当天实行改变。微小变更可以改变后立即实行，然后在年报中报告其改变。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF持有者的职责DMF年度报告DMF持有者应每年通过驻美代理人向FDA递交一份DMF年度报告，列出所有授权参阅该DMF的公司名单。FDA每二到三年进行DMF复查。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF持有者的职责DMF转让如果DMF转让他人，原DMF持有者应向新持有者提供书面转让书，并发函通知FDA该所有权的转让。通知函上应注明生效日期、提供新持有者公司的名称和地点以及转让方负责人姓名、职务并签字。新的DMF持有者也应向FDA发函接受DMF的转让、更新DMF信息，并承诺履
29、行所有前任DMF持有者的责任。,DMF编写-FDA的DMF管理系统,DMF持有者的职责关闭DMF当DMF持有者希望终止DMF时，应向FDA呈报说明终止理由的申请。申请上应声明已履行了所有DMF持有者责任。如果DMF没有更新，或没有按时递交年度报告，包括年度中的DMF改变情况和授权FDA评审的用户名单，FDA可以自行决定关闭DMF，但FDA会在关闭之前通知DMF持有者。,DMF编写-二类DMF（原料药）,从用户角度认识原料药和DMFDMF面对的三类用户跨国专利药公司：一般拥有范围较广的研发中和上市产品项目。多数仿制药公司：完全依赖原料药供应商进行原料药的研发、工艺发展、验证和DMF申报。对原料药
30、要求：原料药品质必须与专利药等同、有竞争力的价格、及时解决DMF问题的反馈速度以及供货的可靠性和法规遵守。小型特殊的医药公司在蓬勃发展。,DMF编写-二类DMF（原料药）,原料药来源筛选过程中的考虑因素原料药的工艺化学、生产规模以及产品供应是否跟上项目的进度计划。实地考察：药品审批速度和批准后服务所有的影响因素、机构、人力资源（雇员的素质）进行评估。,DMF编写-二类DMF（原料药）,原料药供应商筛选过程中可能提出的问题该公司是推销产品还是提供一个完整的技术服务？该公司是否遵守cGMP？是否有药物档案（DMF）在FDA备案？如何与FDA和用户交流的？FDA是否有过现场检查，最近的一次是什么时候
31、？该公司是否拥有强有力的技术队伍？该公司如何控制生产流程和生产工艺？价格是否有竞争性？,DMF编写-二类DMF（原料药）,DMF服务优质的产品和服务产品均有明确的化学和物质性质特征，确定定杂质并提供指标。制定原料药规范标准，并协助用户研制发展用户所需要的产品规格和分析方法。必须保持稳定的产品质量和良好的经销记录。在科学技术方面，由于药物分子的复杂性，原料药的从初始原料到成品药物的合成可能涉及多项复杂化学反应过程；各过程的重要工序应有严格的控制。必须具有与专用工程技术相结合的原料药化学专长。包括一系列不同的技术工艺和制造的规模能力以满足用户提出的需求。必须建立信息传递机制，及时通知用户任何重要的
32、DMF改变，以保证用户可以及时评价该表对客户产品的影响。价格具有竞争性。,DMF编写-二类DMF（原料药）,文件记录和法规遵守具有完整的科学资料记录和档案，随时准备接受FDA的GMP审核和检查。审核和检查的结果必须符合GMP质量标准。制造设备必须经过资格验证、校准和维护。化学过程必须经过透彻的调查研究以保证批量扩大生产和制备验证的满意结果。提供原料供应的保证和分析验证的资料，为用户提供产品的分析证明书，以及药品申请所需的质量和监管文件。原料药生产制造的控制要完全文件化，并具有高标准cGMP以提供产品的质量保证。必须有合适环境保护措施和计划。在原料药和中间体的制造、加工、包装和储存过程中必须聘用
33、称职的工作人员。这些工作人员应接收良好的专业教育和岗位培训；所有的岗位培训都要有记录存档。,DMF编写-二类DMF（原料药）,DMF申报原料药应考虑商业和法规特性以提高DMF申报的质量，并尽量在药品制剂申报之前呈交DMF。为用户提供原料药样品进行早期评价。原料药的制造和供应必须避免侵犯专利权。保持DMF档案的新颖性。及时更新信息，包括按时递交年度报告。即使是微小的改变也应按照规定及时通报FDA，并积极主动地通知用户产品该标的信息。委派可靠的美国代理商。代理商应具有较强技术力量以解决出现的问题。代理商解决问题方法和反馈速度可以反应DMF持有者能否迅速和彻底地处理解决在药品研发阶段出现的问题和FD
34、A法规要求问题。接到FDA欠缺通知后应及时回复。,DMF编写-二类DMF（原料药）,FDA现场检查的良好记录具有FDA现场检查的良好记录：对企业较严重违反GMP或其他法规行为，FDA将警告信公开发表在网站上。对FDA现场检查缺陷的483报告的修正回复速度和质量,DMF编写-二类DMF（原料药）,供应商认证 即用户在对某段时间内使用过某批量产品后所进行的认可：承认供应商检验证书而减免某些监测指标的验收检查，FDA也允许这种验收项目的减免，因此节省了用户的人力、物力和时间。如果被用户认证了，用户一般会继续长期使用该货源，这显示了用户对供应商的信任和今后商业交往的一定保证。,DMF编写-二类DMF（
35、原料药）,从FDA角度要求原料药和DMFFDA在对企业的指导文件中明确指出“原料药（API）的质量和纯度不能够仅仅用最终产品的监测来确定和保证，而还必须依赖于合成和制造过程的适当控制来达到”。适当控制和大臣微笑杂志成分和含量水平需要的工作包括：适合质量和纯度的起始原料、反应物和反应剂选择；建立和运用对中间体的中间质量检验；贯穿一致地遵守已验证的工艺程序；最终成品原料药物和个控制检测必须足以保证质量。,DMF编写-二类DMF（原料药）,DMF审查程序DMF初次审查FDA对DMF的初次审查是对药品申请（INDNDAANDA等）所授权审查的DMF项目部分进行全面细致地审查，包括原始DMF，所有该DM
36、F的修正申报和年度报告等。回复FDA要求的“修正”审查用户向FDA申报其药品制剂申请（NDA或ANDA）的修正，而且修正条款的其中一条是通知FDA原料药DMF的持有者已按FDA要求申报了修正。FDA对DMF另一用户的药品申报进行评审时，而DMF欠缺的修正还没有申报到FDA。,DMF编写-二类DMF（原料药）,追加审查：是由于某用户药品申报中又引用了DMF中的额外内容，这些内容以前没有被审查过。剂型改变给药途径改变工序流程改变其他改变自发的DMF修正,DMF编写-二类DMF（原料药）,复查：即对曾审查过的DMF资料进行重新审查，无论前期审查深度和广度如何。复查的原因包括如下不等：有限范围-前期审
37、查也许在范围上仅满足了当时的需求。审查过时-前期DMF审查超过了五年。其他原因-如果前期审查是在FDA新的标准审查程序施行之前进行的，有些要点没有考虑进去；或者是根据药品的不良反应报告出现新的安全顾虑，药品评审员可以认为有必要对DMF进行复查。,DMF编写-二类DMF（原料药）,DMF审查政策FDA建立了统一的审查记录格式一供各药品评审员统一使用。DMF审查结束时，评审员必须逐项填好首业表格和备忘录，并作为首业包括在DMF审查报告中。DMF审查结果还必须作为用户药品审批的一部分，包括在药品审批化学生产控制（CMC）部分的评审记录中。如果DMF因前期药品申请已被审查过，并且没有特殊必要追加审查或
38、复查时，后期其他用户的药品评审员便将前次审查日期和DMF结论包括在DMF评审记录中，而不进行重复的审查。,DMF编写-二类DMF（原料药）,生产改进的质量控制规则DMF持有者自发的DMF修改任何显著性改变必须经过适当的验证程序。DMF持有者必须按美国联邦管理法条款，对最终成品的潜在影响进行分析，以补充材料或年报形式向FDA申报，并书面通知用户，给用户充分的时间按DMF改变的性质和程度决定向FDA申报相应的补充材料。DMF持有者须建立一个完善的变更控制体系，各项改变须经适当渠道研究批准后施行。变更必须通知用户，并且让用户自己决定是否将改变的部分申报FDA。,DMF编写-二类DMF（原料药）,FD
39、A要求的DMF修改有些DMF改变是在FDA要求下进行的。DMF持有者在接到FDA欠缺通知后，应立即按照FDA的指示逐条改正，并及时回复FDA。DMF修正资料的首页信应提及FDA欠缺通知的日期和通知者姓名。并在首页信上逐条列出所修正的项目。最好在包括更新的授权书，指明DMF修正资料申交的日期。DMF修正资料申报后，DMF持有者还应立即通知FDA欠缺通知发出者和用户，声明已按FDA只是进行DMF修改补充了。,DMF编写-二类DMF（原料药）,DMF现场检查在评审DMF基本合格后，FDA才开始准备到DMF生产场地及行现场检查，以确定：是否与DMF中填报的资料相符；是否按照美国现行的药品生产质量管理规
40、范要求（cGMP）各国的法规一般都要求有生产和试验场所设施是通过GMP/GLP得到保证的。美国FDA要求：有本地监督部门的GMP认证合格证明作为初步了解；委派人员进行现场检查，且以FDA自己的检查结果为最后标准。有效期两年。,DMF编写-二类DMF（原料药）,现场检查主要方面：组织结构和人员配备情况厂房和设备生产用仪器设备原材料控制生产和工艺控制包装和标签标准操作程序（SOP）及文件记录质量控制部门-化验分析室管理,关于如何迎接美国FDA现场检查将在以后的工作中分若干专题和大家进行讨论！,谢谢！祝大家在工作中取得优异成绩。,美国法规介绍和DMF编写,知识分享会(二),原料药DMF的撰写-CTD
41、原料药部分,目前美国、欧洲、日本及加拿大等国家和地区的药品申报均使用ICH的通用技术文件（CTD）。而CTD是针对药品制剂上市申报的统一格式，原料药DMF仅是药品申报的一部分（3.2.S）。在用户看来，如果DMF以CTD形式申报，不仅方便FDA的审查，加速其药品审批速度；以CTD形式提供用户的DMF非机密部分对药品申报参照填表也十分有帮助。,原料药DMF的撰写-CTD原料药部分,CTD技术资料将药品申请归纳为五大部分第一部分（Module 1）-区域性行政管理信息；第二部分（Module 2）-摘要和概述第三部分（Module 3）-药品质量信息第四部分（Module 4）-非临床研究报告第五
42、部分（Module 5）-临床研究报告药品申请（NDA和ANDA）CTD格式的第三部分（Module 3）第3.2.S节为原料药物信息。一般情况下3.2.S节的原料药物信息主要内容是以DMF的形式授权FDA审查。,原料药DMF的撰写-3.2.S.1,（一）概要信息（3.2.S.1）1.药物的命名提供原料药物名称（专用名、通用名、化学名、代号）等，例如：“美国认可药名”（USAN）官方药典药名（Compendial name）化学名（例如CAS登记号、“国际纯粹和应用化学联盟”（IUPAC）公司命名或实验室代号其他非专用名（例如“国际非专用药名”（INN）、“英国认可药名”（BAN）、“日本认可
43、药名”（JAN）,原料药DMF的撰写-3.2.S.1,2.化学结构 凡合成、半合成化学药物以及源于天然物的单体分子必须确证其化学结构，提供以下信息：化学结构图（包括立体化学结构）分子式分子量,原料药DMF的撰写-3.2.S.1,3.一般特性描述 DMF应提供药物的一般物化特征，以及其他有关的一般性质，例如代表物质特征、强度、质量、纯度以及用于制剂加工的原料药效力的各项物理、化学、生物和微生物参数。对USP标准物质，应包括未列入药典专论的参数，例如同质异像体形状、立体化学和粒径等。,原料药DMF的撰写-3.2.S.1,3.一般特性描述 物理特征化证据包括结晶和再结晶控制、粒度减小的方法选择（例如
44、微粉化）、进一步形态处理、同质异像体特性以及如何鉴别和测量物理特性等。如果药物分子存在多种物理形态，所提供的信息应该是预期用于制剂生产的药物晶体，并提供详细的特征数据（例如X-射线衍射数据和热分析曲线，以及其他在确定药物物理性质的方法数据等）。DMF应尽量包括关于手性物（chirality）、绝对构型（absolute configuration）、形态学（morphology）的数据摘要。,原料药DMF的撰写-3.2.S.2,（二）生产制造（3.2.S.2）DMF应确认原料药物的制造商，包括详细的行政信息，并列举所有参与原料药制备、测试、包装和储存的单位（例如中间体制造和实验室检测等）名称、
45、地址及其各自承担的职责范围。对于美国境外的生产和试验场地，除必须提供相应的详细场地和FDA注册号信息外，还应提供驻美代理人姓名、地址以及电话号码。DMF还应概略描述所有与原料药有直接接触的设备及其使用情况（例如多用途），并尽量提供具体设备和材料的预备、清洁、消毒和存放信息。药物生产设备的清洗和生产计划程序、防止污染设计特点（例如区域的级别）应予详细描述。,原料药DMF的撰写-3.2.S.2,此外，为协助FDA现场检查各涉及原料药物生产和检验的场地，DMF应提供各个场地联系人、电话号码、电传号码以及电子邮箱。各个场地必须随时准备好接受FDA的现场检查。,原料药DMF的撰写-3.2.S.2,1.原
46、料药生产和控制（1）生产流程图 明确表示原料药物合成路径和生产过程的关键步骤及其在该步骤所用的各种原料。图示中应标示完整过程（例如从起始原料的加料到最终成品原料药的合格检验）。为更详细描述，流程图也可伴随表格进行补充说明。,原料药DMF的撰写-3.2.S.2,流程图应包括如下信息：各项关键步骤：包括化学反应、分离、提纯、加工以及成品原料药物的合格检验。各步骤所用原材料的名称或代号。化学结构（包括立体化学结构）或生物特性：分别提供起始原料、结构复杂的反应剂、合成后反应物/中间体、合成过程的其他经历的化学分子以及最终产品的化学结构式。分子式和分子量：提供各起始原料、中间体、合成反应产物以及最终成品
47、原料药的分子式和分子量。,原料药DMF的撰写-3.2.S.2,流程图应包括如下信息：标明个步骤所用溶剂、触媒、反应剂以及其他辅料。各关键步骤的控制手段。各步骤地操作参数（例如温度、PH值、压力等）。标明中间体在进入下一工序前的状态（原位或分离）。各工序的理论产值（百分比）。反应剂或其他原料的标注必须是商品名（例如专用名）。如果某合成反应产物是多种产品的混合物（例如两种以上的异构体），流程图必须标明混合物中的各个成分、异构体比率、主要副产物和杂质，并应特别标出毒性或能够与化学分析产生干扰的物质。,原料药DMF的撰写-3.2.S.2,（2）生产过程和控制的详细描述 DMF应按照合成路线的工艺流程顺
48、序，详细描述各生产工序和步骤以及生产规模。文字描述必须比流程图更详细，并提供解释。标识各步骤的控制以及涉及的控制指标（数字表示的标准规范、上下限或验收标准）。此外，必须重点解释关键控制步骤和手段，原则上是越接近最终产品越详细。,原料药DMF的撰写-3.2.S.2,生产过程和控制应包括如下信息不等：批量规模，列出每一工序和步骤；所有反应物（起始原料、分离和未分离的中间体以及掺入结构的分子）的化学/生物名称、结构式和用量；各工序使用的试剂、溶剂、催化剂和辅助物质信息，表明其化学/生物名称和用量；所用典型设备类型（例如离心机），如果关键的话，描述设备的构造和材料；对关键工序或步骤进行详尽解释，例如所
49、用反应条件（时间、温度、PH和压力）；突出指明各关键步骤所用制程控制以及参数（检测项目、上下限、验收标准范围）；各工序检验使用的分析方法（例如HPLC,GC等）；,原料药DMF的撰写-3.2.S.2,生产过程和控制应包括如下信息不等：所检测的中间体、合成后产品以及未完成产品的鉴定结果；各步反应后产物的结构式，检查合成反应完成的方法，提供检测记录。如果在生产过程中使用了回收滤出母液以回收试剂、反应剂、中间体和原料药的各步骤，包括那些以产生和分离额外晶体为目的的步骤和控制手段，DMF应给予描述；说明仅收集部分产物的步骤，控制手段以及剩余物质的处理；标明那些涉及将不同批号的中间体或原料药混合的步骤；
50、各个生产工序的理论产值（重量和百分比）,原料药DMF的撰写-3.2.S.2,此外，还应提供有关使用某些试剂有可能产生潜在污染的风险性评价信息。并提供一份声明书，声明该原料药制造场地没有使用或加工来自于美国定义的疯牛病（BSE）源国家的牛制品原料。如果生产制造场地或设备是多用途的、具有潜在交叉污染可能性存在，则应递交该场地/设施的额外信息。DMF中一般不需要包括原料药生产的实施批量记录（executed batch records）,原料药DMF的撰写-3.2.S.2,(3)制程控制 制程控制（Process controls）指在药物生产过程中用以监视和调整工序，以保证中间体、合成物质或半成品
