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1、第十章 进化的分子基础,本章重点：重点了解点突变、调节突变、分子进化研究的一些方法及分子基础 一、分子进化的关键要素：点突变、调节突变。二、分子进化研究的若干方法,分子进化的研究与传统的进化科学相比，充分显示了现代科学的特征。它不仅要揭示分子进化的规律，更重要的是实现生物进化理论上微观和宏观水平的统一，从而建立起新型的进化学说。但这方面的工作总的来说还开始不久，现今还处于材料积累的阶段。,一、分子进化的关键要素：点突变、调节突变,点突变指DNA单个碱基的变换。它可影响蛋白质的氨基酸序列。调节突变（regulatory mutation）是指某一基因内部或其附近决定这基因活化与否的部位的变化。它
2、影响基因的表达，尤其影响发育过程中某些特定基因的开启和关闭。,调节突变,调节突变这一概念的引入，对分子进化和机体进化的相互联系有了新的认识。有人认为，引起机体水平适应进化的主要原因在于某种蛋白质的浓度，而不是它的结构。根据编码哺乳动物肠酶类的基因研究表明，反刍动物胃内含有高浓度的溶菌酶。溶菌酶的作用是分解多聚糖，使细菌细胞壁破裂（溶解）。由于这些细菌在消化纤维素中起作用，动物可从它们中重新获得氮和磷。在长期进化过程中，该酶成为反刍动物胃中的主要消化酶。反刍动物和其他哺乳动物相比，胃内溶菌酶的功能几乎完全相同，差别在于后者含量很低。引起含量差别的主要因素在于调节突变，而主要不是结构突变（点突变）
3、。根据上述事例以及在试管中进行类似的大量实验结果，威尔逊（ACWilson）等人认为，分子进化和机体进化之间的联系很可能是通过调节突变建立起来的；调节突变在适应进化中可能起主要作用。,调节突变,调节突变性质的另一个例证是以人猿差别为材料的。从形态和生活方式上比较，人猿之间的区别比较明显。两者在分类上属于不同的科，人类属人科，黑猩猩、大猩猩和猩猩则属猩猩科，长臂猿属长臂猿科。这样的分类，从生物学上来说是合理的。但人和猿在遗传上的差别则极小。根据电泳测定，人和巨猿之间每100个基因座位上约有 35个电泳可检出的替换。金（Marie-Claire King）和威尔逊算出人和黑猩猩的氨基酸只有1%的差
4、别。,用凝胶电泳方法（根据电荷与分子大小分离蛋白质，不同蛋白质带有不同的电荷），可测定不同蛋白质组成差异的范围，它是随机取样的，这种工作在其他动物中也经常进行，它所显示的结果比较可靠。因此，可以认为，在人谱系中，机体的进化率大于蛋白质的进化率(见下图)。对这类现象也许可作这样的解释，即机体的进化主要不取决于结构基因的变化（如点突变），而是由基因调控的变化（如调节突变）所决定。近期对细菌、酵母和果蝇的研究表明，它们对新环境的适应往往起源于调节突变，随后可能是结构基因的变化。但我们对高等生物体内的基因调控还了解甚少。,二、分子进化研究的若干方法,（一）氨基酸序列检测法 在生物进化的历史长河中，许多
5、过去存在的物种有的进化了，有的绝灭了。但它们的遗传物质：即为蛋白质编码的基因却还大量地保存至今。因此比较同源基因的产物，即同源蛋白质中氨基酸的序列差异，可以获得不少分子进化方面的材料。氨基酸序列的检测，是研究分子进化的基本方法。,1不同物种中“相同”蛋白质的结构比较,考察不同物种中同种蛋白质的结构。如细胞色素c的氨基酸序列。细胞色素c普遍存在于动植物的线粒体中，很容易从细胞组织中抽提出来，因此受到广泛的重视。近年来已对80多个物种的细胞色素c进行了测定。,1不同物种中“相同”蛋白质的结构比较,测定表明：对不同生物来说，同种氨基酸序列的差异愈小，它们的亲缘关系愈近；反之，差异愈大，亲缘关系愈远。
6、例如，人与黑猩猩的细胞色素c的氨基酸序列完全相同，差异数为0；人与罗猴相比的差异数为1；与马相比，差异数为12；与果蝇相比，差异数为27；与向日葵相比，差异数为38；与链孢霉比是48；与红色螺菌比则有65个氨基酸不同。,1不同物种中“相同”蛋白质的结构比较,通过比较还可根据差异的程度，进一步推算它们在进化过程中分歧的时间。有人估计，在细胞色素c中，大概每2千万年，有1%的氨基酸残基发生替换。在哺乳动物与爬行动物104个氨基酸中，平均有14.3个的差异（占13.7%）。从此可算出哺乳类从原始兽形爬行类分歧的时间为2.74亿年，这与古生物学上的资料完全相符；陆生脊椎动物与鱼类的细胞色素c中，平均有
7、18.5个氨基酸（占17.8%）的差异，那么两者分歧的时间应为3.56亿年，,2同一物种中不同蛋白质的结构比较,比较种内不同蛋白质的结构，测出氨基酸的序列，是研究蛋白质的主要方法。通过这一方法，能迅速发现许多由相似氨基酸分子组成的蛋白质，并由此追溯它们之间在历史上的联系。例如，血红蛋白和肌红蛋白在结构上有明显的相似性，这与两者功能类似、来源相同（同源）密切相关；谷胱甘肽还原酶和硫辛酰胺还原酶相比，它们有40%以上的氨基酸相同，两者在功能上相似（都能催化氢离子转移到含硫的化合物上）也可得到解释；,分子树是根据生物大分子的序列资料建立起来的用图解法表示的、类似树状的分子进化模型。两个同源蛋白质的差
8、异程度可用它们的氨基酸的差异数目或百分率来表示，也可用相应的基因之间的核苷酸差异的最小数目来表示。将差异的数据进行排列组合，即可得出表示各物种之间亲缘关系的系统图。,（二）分子树的分析法,分子树使我们对种间差异的认识系统化，树上的先后分支组成一个统一的整体，为认识生物进化的程序提供一个大致的轮廓。可以看出，这个包含从真菌、昆虫、鱼、爬行类、鸟类、哺乳类和人这样不同进化等级的生物的系统树与对应的化石等资料所建立的进化树极其相似。当然，也有些不恰当的地方，如鸡和企鹅的关系显得比鸭和鸽子还近，人和猴与其他哺乳动物的趋异发生在袋鼠与非灵长类胎盘动物分离以前。但研究一种蛋白质能得出20种生物的系统发生，
9、而且其正确程度又如此之高，这就相当不简单了。,分子树的建立，是对进化论研究的一大贡献，与传统的进化系统树相比，有它的优越之处：首先，分子树比较客观。传统的世系图，由于以形态性状的差别为依据，多少带有主观的性质；而以分子序列差异为依据的分子树，由于应用数理统计的处理方法，不需要经验判断。其次，分子树比较精确。经典的系统树能从形态性状的差异上表示种间亲缘关系上的联系，但这类差异不可能用数量来表达，它所需要的突变数目也难以知晓；分子树上的差异是以量计数的（如最小碱基替换数），因而较为精确。当然，分子树也有它的局限性。这一方法主要是以分子水平上的差异和单一的数据为基础，因而它的适用范围便受到限制，而传
10、统的进化树是以直接可观察的整体的形态性状差异为依据，具有综合性的特征。因而这两类方法各有它的应用范围和特点。,在分子进化中一个重要的发现，即中性突变对生物进化的意义。所谓中性突变，即是一种不影响蛋白质功能的突变。事实说明，在分子水平上突变类型是以对机体影响不好不坏的中性突变为主。随着这个问题的深入研究，导致了分子进化中性学说的提出。,（三）分子进化与中性突变,（三）分子进化与中性突变,为什么在分子进化范围内中性突变会占主导地位呢？其主要原因在于直接影响蛋白质功能的 DNA 位点上，进化速率是慢的，而在不影响蛋白质功能的位点上，进化速率则较快。换句话说，凡功能限制强的分子（或分子的某一部分），进
11、化速度较慢；功能限制弱的，则进化速度较快。因此，分子进化被认为是中性突变的累积过程。,一）分子钟的概念 分子钟（molecular clock）是以某一进化事件作为划分时间的刻度，并以此判定其他进化事件出现的时间。具体地说，根据不同生物同源蛋白质的氨基酸序列的差异，结合其他资料（如有同位素年龄的化石记录）就可从时间上表示出蛋白质分子的进化速度。如果这一速度在相当长的地质时间内是相对恒定的，利用已知的不同生物的同源蛋白质的氨基酸差异，对照已知的有关进化事件发生的具体时间，就可按简单的比例关系估计出其他进化事件发生的时间。,三、分子钟,二）分子进化速率 蛋白质分子在进化过程中一定数量氨基础酸残基的
12、变换所需的时间为分子进化速率。蛋白质分子的改变在进化过程中是以大体恒定的速度进行的。有关同源蛋白质中的氨基酸序列的比较研究，已经在细胞色素C、血红蛋白、肌红蛋白、血纤维蛋白肽、组蛋白等几十种大分子中进行研究，所得出的结论，大体上可以说明蛋白质分子变化的恒定性，但是不同蛋白质的进化速率又很不一样。例如，每变换1的氨基酸残基所需的时间：血纤维蛋白肽约是 120万年；血红蛋白约 610万年；细胞色素c约 2000万年。,二）分子进化速率,各种蛋白质进化速率所以不同的原因，大体有下面两种情况：第一，与各种蛋白质的结构和功能不同有关。血纤维蛋白肽（fibrinopeptide）仅有19个氨基酸组成的肽链
13、，它的功能是保护血纤维蛋白原不致形成纤维蛋白，使血液凝固。由于这个蛋白肽所担负的功能的性质，并不需要很严格的结构特异性，肽链中任何氨基酸残基的替换不会有大的影响，因此在进化过程中，由基因突变而产生的氨基酸序列改变大都被保留下来。它的分子进化速率很高是可以理解的。血红蛋白（hemoglobin）与血纤维蛋白肽相比，对多肽链结构的要求严格得多。血红蛋白含有四条多肽链，每条链环绕着一个亚铁血红素基因。它是血液中运输氧的蛋白质。因此，在它的全部氨基酸序列中有 1011%的残基不能改变。一旦发生改变就会丧失它的功能。分子进化速率自然特别低。,二）分子进化速率,第二，与同种内蛋白质不同部位的结构和功能不同
14、有关。同种内蛋白质不同部位的氨基酸在结构功能上的重要性是不同的，这也是造成各种蛋白质进化速率不同的原因之一。任何蛋白质，对维持它的功能极为重要部位上的那些氨基酸残基都比较稳定。相反，对维持蛋白质功能关系不大的组分，是中性突变的产物，就允许发生变异。据此，氨基酸残基代换的速率就有所不同。木村资生曾对血红蛋白不同部位的氨基酸代换速率进行过研究，他指出这个分子的、链的表面部分不论在功能或保持分子结构上都不太重要。相反，血红素及其周围部分对这个分子来说是最重要的。在考察进化中的氨基酸替代率时，前者竟高出后者的10倍左右。,具备分子进化的系统资料，如不同种类生物的氨基酸排列顺序等。目前，已经掌握了许多同
15、源蛋白质的初级结构，但可否适用于分子钟的研究，还有一个选择的问题。要求蛋白质分子进化的速率保持均一。根据遗传学的有关资料，总的来说，蛋白质和DNA分子的进化速率是大体恒定的。许多学者认为，这些事实可以作为分子钟的基础。不过也有资料表明，蛋白质的进化速率并不恒定，从而怀疑分子钟的可靠性。杜布赞斯基等人认为，尽管少数蛋白质的进化速率并不恒定，但相当多的种类是接近恒定的，因而应当肯定分子钟的可靠性。,三）建立分子钟的有关条件,思考题,为什么在分子进化范围内中性突变占主导地位？分子树分析法的优势性是什么？说明分子钟建立的主要条件。,一、概念,分子进化一词有两层含义。从生命历史看，在前生命的化学进化阶段
16、（细胞生命出现之前），进化主要表现在分子层次上，即表现在生物分子的起源和进化上。换言之，从时序上说，分子进化是生物进化的初始阶段。但从另一角度来看，在细胞生命出现之后，进化发生在生物分子、细胞、组织、器官、生物个体、种群等各个组织层次上，分子进化是生物分子层次上的进化。换言之，从组织层次上说，分子进化是生物组织的基础层次的进化。我们通常所说的分子进化就是指后者。前者通常被称为前生命的化学（分子）进化。,二、生物大分子进化的特点,根据分子进化研究的权威之一木村（Kimura，1989）的总结，分子进化有两个显著特点，即进化速率相对恒定和进化的保守性。1生物大分子进化速率相对恒定 如果以核酸和蛋白
17、质的一级结构的改变，即分子序列中的核苷酸或氨基酸的替换数作为进化改变量的测度，进化时间以年为单位，那么生物大分子随时间的改变（即分子进化速率）就像“物理学的振荡现象”一样，几乎是恒定的。一些研究资料表明，生物大分子进化中的一级结构的改变（替换）只和进化经历的时间相关，而与表型进化速率不相关。为什么生物大分子进化改变的速率如此稳定呢？一种可能的解释是：大分子一级结构中组成单元的替换是一个没有特殊驱动和控制的随机过程。,二、生物大分子进化的特点,2生物大分子进化的“保守性”这里所说的“保守性”是指功能上重要的大分子或大分子的局部在进化速率上明显低于那些功能上不重要的大分子或大分子局部。换句话说，那
18、些引起现有表型发生显著改变的突变（替换）发生的频率较那些无明显表型效应的突变（替换）发生频率低。,二、生物大分子进化的特点,例如，在已研究过的蛋白质分子中，进化最快的是血纤肽，它在血凝时从血纤蛋白原（fibrinogen）分离出来，但却没有什么生理功能，它的进化速率比血红蛋白快7倍（见下表）。胰岛素原的中部部分C肽的进化速率6倍于胰岛素，因为C肽在胰岛素形成时就被移除了，是没有生理功能的部分。血红蛋白分子的外区要比所谓的“血红素袋”heme pocket）的内区在功能上次要得多，前者进化速率是后者的10倍。,二、生物大分子进化的特点,二、生物大分子进化的特点,核酸分子进化的“保守性”特征也很明显。例如，DNA密码子中的同义替换比变义替换发生的频率高，因为前者不会引起对应的蛋白质分子氨基酸顺序的任何改变。例如大肠杆菌和高等生物基因中的启动区或转录起点内的“保守区”（对基因的启动和转录极为重要）很少发生替换。功能上重要的生物大分子和大分子的局部的进化保守性说明大分子进化并非是完全随机的，大分子的进化（表现为一级结构单元的替换）中存在某种制约因素或控制机制，这正是需要深入研究的。,
