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1、难治性高血压(resistant hypertension RH),山西平顺 段红伟,概 述,难治性高血压(RH),流行病学高血压是最常见的慢性病。目前，全球超过10亿入口患有高血压，每年约有900万人死于该病2002年中国居民营养与健康状况调查，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%（约1.6亿），高血压知晓率、治疗率、控制率则分别为37.2%、27.5%和11.6%，相当治疗者未达控压目标（低于发达国家）健康教育滞后，“三不”：不愿意吃药、不难受不吃药、不按医嘱吃药仍不少见,难治性高血压(RH),RH的定义、流行病学通过生活方式的改善，服用3种机制不同降压药物（含1种利尿剂）在内的足量
2、而且合理的治疗，血压仍未控制到140/90 mmHg（糖尿病和肾病者为130/80mmHg）以下，即RH美国心脏协会（AHA）把服用4种及以上药物后血压达标定义为“可控制的难治性高血压”。注：均为治疗1个月以上老年单纯收缩期高血压病人，如果经过3种足够剂量降压药物的治疗，仍不能将血压控制在160mmHg以下者，亦称之为难治性高血压ALLHAT和VALUE研究，RH比例为15%；CONVINCE研究约18%我国资料显示，RH的比例为5-20%；排除假性高血压，真正显性RH（aRH）发生率应较低，为4-10%,RH的危害,难治性高血压（RH）,RH是一种特殊类型的高血压,是高血压治疗的一个难点；更
3、易合并靶器官损害，已成为非常重要的公共健康问题随着入口老龄化（2017年3月9日上午，全国政协委员胡晓义在记者招待会上指出，中国每天产生60岁老人24000人，平均不到4秒就产生1个老龄人）、肥胖、慢性肾脏病（CKD）患病率升高，RH 必为临床所常见的一个棘手问题,难治性高血压（RH）,难治性高血压（RH）常见的靶器官损害主要包括：心、脑、肾、血管等既往横断面研究显示，RH确实增加了心血管疾病并发症的发生率，如心肌梗死、心力衰竭、脑卒中及CKD10年Framingham风险评分，RH冠心病及脑卒中风险分别增加了50%和28%，心力衰竭风险增加了36%RH因具有诊断的复杂性、治疗的困难性以及较差
4、的预后等特性，愈发引起人们的关注,预测因素与发病机制,难治性高血压（RH）,预测因素：预测收缩压难以达标的因素包括：老年、肥胖、左室肥大、基线收缩压水平较高。60岁以上高血压病人以收缩压难以降低多见，75岁的老年高血压病人仅1/4满意控压血压难以控制，可致左室肥大（可为RH的一个预测指标）腹型肥胖的高血压病人,难治性高血压（RH）,预测因素肥胖的病人常因合并代谢综合征，或阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，血压也常难控制肥胖与舒张压难以控制有关，约1/3肥胖人控压不满意收缩压、舒张压均难控制者见于高血压合并CKD、糖尿病、肥胖、酗酒、吸烟、血脂异常、呼吸睡眠暂停综合征，各种继发性高血压,难治性高血
5、压（RH）,发病机制血压测量：动后测量、袖带紧小、肱动脉严重硬化（若合并钙化可测得更高血压值）患者依从性：2/3控压不佳的病人，降压治疗依从性差生活方式：未改变不健康的生活方式，如：未减肥、酗酒、未戒烟、不限盐（高热量、高脂肪）、熬夜、紧张忧虑、不节欲等白大衣高血压：约2030%，或病人对环境因素反应性增高，家庭自测血压达标，而诊室血压不达标,难治性高血压（RH）,发病机制药物影响：合用影响降压的药物，非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素、麻黄碱、促红细胞生成素、三环类抗抑郁药、某些中药（人参、甘草等）、避孕药及治疗性功能障碍药；利福平和巴比妥类通过肝酶诱导加快降压药的代谢治疗方案不合理：约占50%，
6、常见于药物剂量不足未使用长效降压药、合用药物为考虑作用机制是否协同、药物使用时限不科学合理、没有使用足够的利尿剂等,难治性高血压（RH）,作用机制继发性高血压：新疆地区继发性高血压占所有RH病人的18.9%。阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征、慢性肾病、肾动脉狭窄（先天性或动脉粥样硬化性）、原发性醛固酮增多症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进、主动脉缩窄及某些颅内肿瘤等，均可继发高血压，病因不除，很难控制其中，肾血管性高血压（33.6%）、睡眠呼吸暂停所致高血压（23.5%）、肾病引起的高血压（16%）、原发性醛固酮增多症所致高血压（13.5%）其它继发高血压较少见,RH的诊断,难治性高血
7、压（RH）,诊断RH诊断为排除性诊断，即逐步排除假性RH、继发性高血压基础上的诊断不合适的治疗方案，诸如药物种类、剂量不足、不合理的联合种类方案等，都会影响高血压病人的治疗达标继发性高血压的诊断中，应仔细排除阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）、原发性醛固酮增多症、肾性及肾血管疾病等,难治性高血压（RH）,诊断排除常见的假性RH：主要包括测量错误：测量位置不对、之前未充分休息、袖带太小（肥胖者甚至需用下肢血压“袖带”测量上肢血压）白大衣高血压：家庭自测、24小时动态血压监测以排除白大衣高血压及假性RH；情绪障碍、焦虑者不建议家庭自测药物依从性：因认知、经济、药物副作用之差异所致药源性高
8、血压：用否避孕药、环孢素、甘草、非甾体类抗炎药、固醇类等药物肥胖：与高血压联系密切；国内外高血压指南均将肥胖列为RH的主要危险因素,难治性高血压（RH）,诊断排除继发性高血压：OSAHS特点：鼾声睡眠及不明原因的睡眠颠倒，晨起头痛、记忆力减退、精神不集中是常见伴随症状，多肥胖；诊断手段是多导睡眠监测，可帮助检出症状不典型者原发性醛固酮增多症：难以解释的乏力、低血钾和高血压是其典型症状；血浆醛固酮浓度与血浆肾素活性比值为诊断其特异性和敏感性较高的指标；醛固酮激发试验；不伴有低血钾、心功能不全及严重高血压病人，可做盐负荷试验、盐水输注试验及卡托普利试验，如果醛固酮水平不被抑制，即可诊断；原发性醛固
9、酮增多症病人，应该做肾上腺CT常规筛查（肿瘤等）,难治性高血压（RH）,诊断慢性肾脏病（CKD）：原发或继发肾实质病变高血压为最常见；发生率明显高于肾功能正常人群。Tanner等研究：CKD合并RH发病率为28.1%；肾功能越差尿白蛋白/肌酐比值越高，RH发病率越高；300mg/g者，RH发生率可达48.3%估算肾小球滤过率（eGFR）：60ml（2）的 CKD病人RH发生率为15%；45ml eGFR 59ml,RH发生率为24%eGFR45ml（2），发生率则为33.4%主动脉缩窄：主要表现为上肢高血压和下肢低血压；足背动脉搏动减弱甚至消失；下肢发麻、发凉、无力以及间歇性跛行；可有面红、头
10、晕、心悸等症状，严重者尿少、酸中毒、下肢发绀等；勿与主动脉瓣狭窄相混淆（呼吸困难、心绞痛晕厥三联征）,难治性高血压（RH）,诊断肾血管性高血压：肾动脉狭窄致因包括先天性发育不全、大动脉炎、肾动脉粥样硬化，后者在老年高血压中较常见；肾动脉超声助诊，CTA或造影（必要时钆造影）以下情况提示存在肾动脉狭窄：恶性或顽固性高血压；原来控制比较好的老年高血压，失去控制；无法用其他原因解释的肾功能不全高血压合并腹部血管杂音；与左心功能不匹配的发作性肺水肿；高血压病人两侧肾脏 B超大小不对称ACEA、ARB诱发急性肾功能不全等,难治性高血压（RH）,诊断嗜铬细胞瘤：发作性高血压，尤伴头痛、心悸、多汗三联征者，
11、应警惕嗜铬细胞瘤的存在；血儿茶酚胺和尿儿茶酚胺代谢产物为功能检测指标；超声、CT、MRI为定位检测方法；间位碘苄胍同位素扫描示踪对异位嗜铬细胞瘤有诊断价值库欣综合征：与嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症同属内分泌性高血压；常见于下丘脑垂体病变；按病因、垂体、肾上腺病理改变不同，分为医源性皮质醇症、垂体性双侧肾上腺皮质增生、垂体外病变（癌）所致双侧肾上腺皮质增生、肾上腺皮质肿瘤四种；表现：高血压、向心性肥胖、满月脸皮肤紫纹、糖耐量递减或糖尿病、性功能紊乱、多毛等；皮质醇节律检测和地塞米松抑制试验、超声、CT有助于诊断,白大衣高血压,难治性高血压（RH）,概述概念：白大衣高血压（white coat
12、hypertension WCHT）指病人仅在诊室测得血压升高而诊室外正常，即诊所高血压尽管这类病人与医护人员经常接触，诊室血压亦不会降低标准：目前强调用动态血压（ABP）来诊断WCHT；诊断标准不断更新，目前常用标准为：病人诊室收缩压140mmHg，或舒张压90mmHg，且ABP白昼平均血压135/85mmHg，或全天平均血压130/80mmHg欧洲标准：其高血压协会心脏协会家庭自测血压WCHT诊断标准：病人诊室收缩压140mmHg，或舒张压90mmHg，且家庭自测血压135/85mmHg须保证血压计与测量的准确性；尽量排除“ABP效应”,难治性高血压（RH）,机制可能与神经心理和代谢因素有
13、关病人对环境和医护人员的应激与警觉反应，易出现过度紧张，引起交感神经的过度活跃研究显示，WCHT病人在门诊的肾上腺素浓度、肾素活性、醛固酮及皮质醇浓度较血压正常者高Hosaka发现，WCHT者更易压抑自我情感，对周围环境存在适应障碍近期研究提示WCHT与胰岛素抵抗、代谢综合征、糖耐量异常等存在相关性,难治性高血压（RH）,危害争议源于标准不一部分研究认为WCHT为良性，是介于稳定性高血压（stable hypertension SHT）和正常血压间的，不需干预有些认为WCHT已有代谢异常和靶器官损害；WCHT对动脉结构和粥样硬化的不利影响包括：颈动脉内膜及中膜的厚度、颈动脉斑块形成的程度、动态
14、脉压及其指数、脉搏波传导速度等指标高于正常血压（低于SHT）；WCHT对心室结构与功能损害高于正常血压（低于SHT），表现为左室肥厚、降低左室舒张功能WCHT尿微量蛋白排泄率和尿微量白蛋白发生率，与正常血压无差异（明显低于SHT）,难治性高血压（RH）,危害以蛋白尿和估算肾小球滤过率60ml/（2）为慢性肾病（CKD）的定义，发生CKD在SHT明显增高，WCHT也增高，说明白大衣高血压存在CKD的较高风险2016年Hypertension杂志发表最新的WCHT心血管事件报告的Meta分析，和正常血压相比WCHT具有较高的心血管事件发生率（4%vs1.2%），但全因死亡率与卒中发生率比较无明显差
15、异；SHT 心血管事件发生率、死亡率、全因死亡率、卒中率均高于WCHT；WCHT不利属性还包括靶器官损害的出现、多合并代谢异常综合征、更易发展为糖尿病、SHTFinnHome的11年随访研究（2016发表）显示，正常血压发展为SHT者为18%，而WCHT则为52%；轻度高血压、老年人更易发生WCHT,难治性高血压（RH）,治疗新理念生活方式干预为共识，药物干预时机、方式无明确建议针对可能的代谢因素，我国台湾学者发现坚持运动12周后就能使血脂降低，同时降低WCHT的血压对合并代谢综合征的WCHT病人，土耳其学者研究选择二甲双胍干预有效，说明综合治疗（不只针对血压）的必要性2014年，欧洲的关于动
16、脉粥样硬化病人的拉西地平应用研究（European lacidipine stady on Atherosclerosis ELSA)显示，药物干预（拉西地平或阿替洛尔）可使WCHT血压降低但24小时ABP或诊室外血压降低不明显（本为正常）；ABP全天观察降压药物对WCHT的疗效不适用WCHT约50%转为SHT，药物干预能否降低其比率、改善预后？,治疗依从性与RH,难治性高血压（RH）,概念：治疗依从性是指病人求医后其行为对临床医嘱的遵从程度。影响因素众多流行状况资料显示43%66%被界定为WCHT的病人是因为依从性差，即所谓“假性难治”一项用电子装置跟踪监测降压药服用情况的大型临床研究显示，
17、治疗1年内自行停药的病人近50%；坚持服用治疗超过5年的不足40%诊断RH须首先排除治疗依从性差造成的假象,难治性高血压（RH）,治疗依从性的影响因素病人方面：黑人、1845的年轻人、男性依从性较差；忘记服用占被调查人群的32.4%62.2%；文化程度较高、相关知识有一定认知、经济条件较好的病人，“三不”现象少，依从性较好；期望值越高，信心和依从性越低药物方面：服药种类及次数越少、治疗方案越简单，病人依从性越高；药物无不良反应、治疗费用低，依从性较好疾病因素：高血压伴有靶器官损害时或合并症时，依从性增高；焦虑、抑郁的精神障碍性疾病则降低治疗依从性其它因素：病人对医生的信任程度、有无随访、医护人
18、员是否接受过依从性培训，不同程度影响治疗依从性,难治性高血压（RH）,依从性评估与监测药物水平监测：测定病人血尿或其它体液中药物、代谢产物及标记物浓度，准确评估依从性；仅用于科研电子药物监测：装有电子监测设备的药盒可记录药盒打开时间、次数、取药数量，仅用于科研药物购买记录：通过网络系统记录的药物购买频率及剂量，较客观地回顾研究病人治疗依从性，适于大样本人群计算剩余药量：易于操作且较客观；病人丢掉药物可呈现出假依从性问卷调查及其他方法：我国较多采用MAQ问卷（自我报告式）另外，疾病日记、电话随访、观察临床结果或健康结局等,难治性高血压（RH）,提高依从性的方法健康教育：尤为重要，应成为政府行为病
19、人行为干预：服药提醒：家属、闹钟、电子药物提醒仪临床随访：家访、电话短信、门诊随访；同时培训医务人员家庭血压监测：家庭作业、病人参与、明确时段提高依从药物选择：使用半衰期长、更稳定剂型（单片复方制剂较自由联用更优）、减少服药次数与数量（可提高819.6%依从性），同时兼顾经济状况非药物治疗：新疗法包括经肾动脉去交感神经术、颈动脉压力感受器刺激术等，但不能完全替代药物,RH的治疗对策,难治性高血压（RH）,改善生活方式：包括减轻体重、规律运动、提倡食用高纤维、低脂肪、低钠高钾、低糖饮食，戒烟限酒、多饮水，身要动、心要静、营养均衡不过剩加强随访、健康教育，促进生活方式的改善，通过病人治疗依从性寻找
20、并消除疗效欠佳的可能因素及并存疾病因素，包括剂量不足、不合理的联用药物和/或治疗方案、是否应用拮抗降压药的药物（甘草、人参、口服避孕药、可卡因、激素、麻黄碱等）、是否存在慢性疼痛及焦虑症等；针对靶器官保护性治疗等,难治性高血压（RH）,众多国内外指南建议三联降压原则，即ACD原则，A代表血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂，C代表钙拮抗剂（CCB）,D代表噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪、吲达帕胺等）回顾性分析显示，氯噻酮较氢氯噻嗪可更显著降低心血管疾病发生，对血脂、血尿酸、血钾影响不大钠潴留是RH潜在的病理生理学原因，Meta分析明确了盐皮质激素受体拮抗剂（安体舒通、依普利酮）对RH有效率达6
21、0%，支持其为第4线治疗RH药物阿米洛利亦为保钾利尿剂，不经肝脏代谢，肝功能不全者可选用；应用时避免高钾,难治性高血压（RH）,醛固酮受体拮抗剂螺内酯在弥补噻嗪类利尿剂排钾作用以及抑制心肌和血管重构方面可起一定作用对合并持续性交感神经过度兴奋，受体阻滞（多 沙唑嗪）、受体阻滞剂（奈必洛尔）或、受体阻滞剂阻滞剂（卡维地洛），也可作为第四线降压药物血压仍不能达标时，可乐定、利血平等中枢神经抑制药，可作为联合方案的第五种降压药物选择高肾素、高交感神经活性病人以ACEI、ARB和 受体阻滞剂为主；容量增高（高盐饮食、老年人）病人以钙拮抗剂和利尿剂为主,难治性高血压（RH）,筛查、处理继发性高血压肾性高
22、血压：应低盐饮食，首选ACEI或ARB联合其它药物治疗；大量蛋白尿及肾功能不全者须限制蛋白摄入（0.3-0.6 g/kg.d）；对于eGFR（肾小球滤过率）30ml/（min.1.73 m2），非透析的肾功能不全病人应加大钙拮抗剂剂量；以往未使用ACEI或ARB的，或合并高血钾的CKD35期未透析病人应选用钙拮抗剂、或受体阻滞或受体阻滞剂、或作用于中枢神经的降压药、或利尿剂；3期以上CKD建议使用襻利尿剂呋塞米，不易使用噻嗪类利尿剂主动脉缩窄：外科手术为根治方法；对于个别局限的缩窄可考虑介入治疗,难治性高血压（RH）,内分泌性高血压：包括原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、部分脑瘤等。
23、确诊后手术多可获得满意疗效肾血管性高血压：早期发现，放置支架可能有助于血压控制和肾功能保护OSAHS：减肥、轻度病人使用口腔矫治器、重度需持续正压通气；有鼻、咽、腭、颌解剖异常病人，可考虑手术解除上气道阻塞肥胖合并高血压：肥胖导致高血压的机制尚未明了，减重与降压间关系存在争议，减肥药物潜在的心血管风险限制了临床应用，手术远期效果需进一步明确；生活方式干预与控制体重仍未降压基石；欧洲建议肥胖者ACEI或 ARB为一线药物选择利尿剂、CCB、受体阻滞剂、螺内酯或部分中枢药,难治性高血压（RH）,其他疗法高血压疫苗：即 CYT006AngQb，刺激免疫系统产生血管紧张素抗体手术：20世纪40年代，对严重不可控的高血压病人采用非选择性外科切除内脏交感神经节术，可有效降低血压及心血管疾病死亡率，后因严重不良反应而被终止随着理论及技术的深入研究与提高，目前采用经导管去肾交感神经术（RDN，2009 Krum等报道）、颈动脉压力感受器刺激疗法（BAT）及中央动静脉偶联疗法,谢谢大家！,
