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1、,利尿剂的临床药理学特点,2,3,噻嗪类利尿剂的降压疗效,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,6,噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议,目录,1,利尿剂治疗高血压中国专家共识概述,利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压,利尿剂治疗高血压中国专家共识公布,2011年3月，发表于中华高血压杂志中华医学心血管病学分会高血压组发起从起草至定稿历时1年专家组经9轮反复讨论,利尿剂治疗高血压中国专家共识公布2011年3月，发表于中,共识专家组,主持共识起草&讨论的专家胡大一 北京大学人民医院 首都医科大学 林曙光 广东省人民医院 广东省医学科学院 霍勇
2、 北京大学第一医院 共识起草专家陈鲁原广东省人民医院 广东省医学科学院 卢新政南京医科大学附属第一医院 江苏省人民医院李悦 哈尔滨医科大学附属第一医院参与共识讨论的专家: 共约250位专家参与前期讨论,共识专家组主持共识起草&讨论的专家,我国高血压治疗率与达标率差距显著,CONSIDER研究,治疗率,达标率,90.1%96%,35.6%48.2%,一半以上经治高血压患者未能达标,全国7个地区、22个省市（自治区）46家医院的5206例高血压患者,2010年长城会资料,我国高血压治疗率与达标率差距显著CONSIDER研究治疗率达,我国高血压人群利尿剂使用率仅10%,56.6,32.0,23.7,
3、20.0,10.1,0,10,20,30,40,50,60,CCB,ARB,BB,ACEI,利尿剂,高血压药物使用率（%）,China STATUS研究:92家三甲医院，5086例高血压患者,中华心血管病杂志.2010;38:230-38.,我国高血压人群利尿剂使用率仅10%56.632.023.72,近年来我国利尿剂使用愈趋下降,n=300，回顾性调查某三级甲等医院2003年与2007年原发性高血压住院病例高血压药物治疗情况,利尿剂,24.3,10.3,受体阻滞剂,16.7,29.0,RAAS抑制剂,57.0,64.0,钙拮抗剂,48,49,某三甲医院不同降压药使用率,%,福建用药杂志.20
4、09;31(6):136,58%,2003年2007年,近年来我国利尿剂使用愈趋下降n=300，回顾性调查某三级甲等,制订共识的目的,我国高血压人群日益增长，治疗率和控制率还很低，这种状况令人关注本篇专家共识旨在阐明对利尿剂治疗高血压的正确认识以及如何合理的使用,制订共识的目的我国高血压人群日益增长，治疗率和控制率还很,目录,利尿剂的临床药理学特点,2,3,噻嗪类利尿剂的降压疗效,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,6,噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议,1,利尿剂治疗高血压中国专家共识概述,目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂,利尿剂
5、分类,Saunders:2006-11-10;ISBN: 1416030530Hypertension: a companion to Braunwalds heart disease,噻嗪类利尿剂,保钾利尿剂,襻利尿剂,肾髓襻升支粗段皮质部,阻断钠-钾-氯共同转运体,抑制对氯化钠的主动重吸收,作用于远曲小管,阻断钠-氯共同转运体,减少Na+和Cl-重吸收,远曲小管和集合管,抑制钠-氢共同转运体,抑制Na+再吸收和减少K+分泌,利尿剂分类Saunders:2006-11-10;ISBN:,噻嗪类利尿剂的降压机制,N Engl J Med 2009;361:2153-64,噻嗪类利尿剂的降压机制
6、N Engl J Med 2009;3,噻嗪类利尿剂药代动力学特征,N Engl J Med 2009;361:2153-64,噻嗪样利尿剂清除半衰期和作用持续时间，均长于噻嗪型利尿剂,噻嗪类利尿剂药代动力学特征分型名称持续时间半衰期h噻嗪型苄氟,不同噻嗪类利尿剂差异显著,N Engl J Med.2009;361:2153-64,吲达帕胺半衰期更长（14h vs 9 h）吲达帕胺亲酯性高，具有独特的舒张血管作用,CH3,NH,N,CI,O,SO2NH2,CI,NH,O,O,O,O,N2H,S,HN,S,吲达帕胺,磺酰胺基,苯并噻二嗪环,2-甲基-二氢吲哚环,磺酰胺基,氢氯噻嗪,不同噻嗪类利尿
7、剂差异显著N Engl J Med.2009;,目录,利尿剂的临床药理学特点,2,3,噻嗪类利尿剂的降压疗效,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,6,噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议,1,利尿剂治疗高血压中国专家共识概述,目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂,JAMA. 1991;265:3255-3264,低剂量噻嗪类利尿剂是起始降压的优选,研究开始时12.5 mg 氯噻酮可使50%患者达标,随访5年后仍有30%患者保持此低剂量增加至25 mg时使另外20%人群达标,25 mg 氯噻酮,12.5 mg 氯噻酮,SHEP研究,JAMA
8、. 1991;265:3255-3264低剂量噻嗪类,氯噻酮降压疗效优于CCB、ACEI,JAMA.2002;288:2981-2997.,多中心双盲RCT，n=33 357，高血压患者，55岁，合并1项危险因素，比较氯噻酮（12.525 mg/d）、氨氯地平（2.510 mg/d）或赖诺普利（1040 mg/d）疗效，随访4.9年，主要终点为致死性CHD或非致死性心肌梗死,0,1,2,3,4,5,6,130,135,140,145,150,133.9,134.7,135.9,P=.03,P.001,136.9,138.5,140.0,P.001,P.001,氨氯地平,赖诺普利,氯噻酮,年,A
9、LLHAT研究,氯噻酮降压疗效优于CCB、ACEIJAMA.2002;288,吲达帕胺较ARB和CCB降压疗效更佳,0.5,-2.6,-3.0,0,-2,-3,吲达帕胺,坎地沙坦,氨氯地平,p=0.020,p=0.067,吲达帕胺降压疗效较ARB、CCB更佳,吲达帕胺不影响单纯收缩期高血压患者舒张压,AJH 2006; 19:113121,X-CELLENT研究,n=1758，高血压或单纯收缩期高血压，随机分为吲达帕胺缓释片、坎地沙坦、氨氯地平或安慰剂治疗12周，其中576例接受动态血压监测（AMBP）,-16.7,-15.9,-16.2,0,-10,-20,吲达帕胺,坎地沙坦,氨氯地平,SB
10、P(mmHg),-1,吲达帕胺较ARB和CCB降压疗效更佳0.5-2.6-3.00,吲达帕胺缓释片1.5 mg降压疗效优于HCTZ 25 mg,n=128，单纯收缩期高血压患者，平均年龄72.4岁， 随访12周,Emeriau JP, et al. J Hypertens. 2001;19:343-350.,P = 0.117非劣效性比较,吲达帕胺缓释片1.5 mg降压疗效优于HCTZ 25 mg,噻嗪类利尿剂降压差异性值得关注,噻嗪类利尿剂降压差异性值得关注,目录,利尿剂的临床药理学特点,2,3,噻嗪类利尿剂的降压疗效,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,
11、6,噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议,1,利尿剂治疗高血压中国专家共识概述,目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂,噻嗪类利尿剂循证资料翔实,1967年,在具有里程碑意义的美国退伍军人管理局合作研究1995年以前完成的18 个随机对照试验(RCTs)2001年PROGRESS研究2002年ALLHAT研究2003年BPLTTC荟萃分析2007年ADVANCE 研究2008年HYVET研究,噻嗪类利尿剂循证资料翔实1967年,在具有里程碑意义的美国退,利尿剂降压的初期循证依据,JAMA. 1967 Dec 11;202(11):1028-34.JAMA. 1970;17;2
12、13(7):1143-52JAMA. 1979;242(23):2562-71.,噻嗪类利尿至今已经走过50余年的循证历程其中若干临床研究具有里程碑意义,美国退伍军人管理局协作研究-II,*绝对风险降低*相对风险降低p 0.01,1979,以利尿剂为基础的阶梯治疗 vs. 标准治疗,1970,总死亡,高血压检测与随访计划(HDFP),主要心血管事件,利尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂,主要心血管事件,利尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂,美国退伍军人管理局协作研究-I,1967,利尿剂降压的初期循证依据JAMA. 1967 Dec 11;,ALLHAT: 奠定噻嗪类利尿剂一线治疗地位
13、,噻嗪类利尿剂预防心脑血管事件与ACEI、CCB无差异，预防脑卒中优于ACEI，且有价格优势，应作为降压一线治疗用药,JAMA.2002;288:2981-2997.,多中心双盲RCT，n=33 357，高血压患者，比较氯噻酮（12.525 mg/d）、氨氯地平（2.510 mg/d）或赖诺普利（1040 mg/d）疗效，随访4.9年,ALLHAT: 奠定噻嗪类利尿剂一线治疗地位ALLHAT研究,META分析:小剂量利尿剂是预防CVD最有效的一线治疗之一,JAMA.2003;289:2534-2544,Meta分析，42项临床RCT研究，n=192 478，高血压患者,META分析:小剂量利尿
14、剂是预防CVD最有效的一线治疗之一,纳催离缓释片心脑血管保护循证证据高度一致,平均年龄83岁,平均年龄66岁,平均年龄64岁,HYVET Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 1887-1898.ADVANCE Collaborative Group. Lancet. 2007; 370: 829-840. PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001; 358: 1033-1041.,P0.05Vs对照组,P0.05Vs对照组,P0.05Vs对照组,全因死亡,全因死亡,致死性和非致死性卒中,28%,
15、14%,21%,有脑血管病史的患者N=6.105,2型糖尿病患者N=11.140,老年高血压患者N=3.845,纳催离缓释片心脑血管保护循证证据高度一致平均年龄83岁平均,吲达帕胺和氯噻酮降低事件显著优于HCTZ,J Am Coll Cardiol 2011;57:590600,JACC 最新公布的HCTZ META分析提示:,12.525 mg HCTZ降压及改善预后疗效劣于其他药物，视为一线降压药物是不明智的,如果临床需要使用噻嗪类利尿剂，应选择吲达帕胺或氯噻酮,吲达帕胺和氯噻酮降低事件显著优于HCTZJ Am Coll,多项权威指南推荐利尿剂作为高血压治疗首选用药,Hypertensio
16、n Research (2009) 32, 3339,Hypertension. 2003;42:1206-1252European Heart Journal (2007) 28, 14621536,指南高血压药物选择推荐JNC 7大多数高血压患者应常规单一或,利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压/单纯收缩期高血压血压控制不佳/难治性高血压充血性心力衰竭合并高血压,利尿剂降压的优势人群,利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和,老年高血压人群使用利尿剂达标率高,66%,1/3,起始服用受体阻滞剂人群单药达标率,起始服用利尿剂降压亚组单药达标
17、率,达标,n=4595,n=2040,未达标,系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，60岁老年高血压患者,JAMA. 1998;279:1903-1907,老年人群,老年高血压人群使用利尿剂达标率高66%1/3起始服用受体,利尿剂显著降低老年高血压心血管事件,BMJ.1992;304:405-12.JAMA.1991;265:3255-3264.Lancet.1991;338(8778):1281-5.,90年代初期，3项大规模老年降压研究的公布证实了利尿剂显著降低心血管并发症风险,MRC1,老年高血压,利尿剂 vs. 安慰剂,冠脉事件,SHEP2,单纯收缩期高血压,利尿剂受体阻滞剂
18、vs. 安慰剂,冠脉事件,STOP-hypertension3,老年高血压,利尿剂受体阻滞剂 vs. 安慰剂,死亡,*p 0.01,老年人群,利尿剂显著降低老年高血压心血管事件BMJ.1992;304:,利尿剂降低老老年人群脑卒中风险,HYVET研究,N Engl J Med.2008;358:1887-98,主要终点:致死或非致死性脑卒中,多中心RCT，n=3845，80岁，原发性高血压（SBP160 mmHg），利尿剂（吲达帕胺）或安慰剂治疗;如血压未达到150/80 mmHg则加用ACEI（培哚普利）；主要终点为致死性和非致死性脑卒中,0,0,180,170,160,150,140,13
19、0,120,110,100,90,80,70,1,2,3,4,5,收缩压,舒张压,安慰剂组积极治疗组（以利尿剂为基础）,经治2年后两组血压达标率:48.0% vs.19.9% (P0.001),年,0,1,2,3,4,5,6,7,8,安慰剂组积极治疗组（以利尿剂为基础）,0,1,2,3,4,事件率（%）,血压（mmHg）,30%,老年人群,利尿剂降低老老年人群脑卒中风险HYVET研究N Engl J,NICE:年龄55首选噻嗪类利尿剂,英国高血压指南(NICE)从实用角度出发，建议以年龄为界，年龄55岁的患者应首选噻嗪类利尿剂或CCB(A),老年人群,NICE:年龄55首选噻嗪类利尿剂英国高血
20、压指南(NICE,利尿剂是难治性高血压患者治疗的关键用药,未应用利尿剂、或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一,增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段,AHA 难治性高血压诊断评估和治疗声明2008:,难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂、尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要,Hypertension 2008;51;1403-1419,难治性高血压,利尿剂是难治性高血压患者治疗的关键用药未应用利尿剂、或利尿,难治性高血压加用利尿剂降压疗效显著,n=1411，难治性高血压，在已有三种降压药基础上，加用螺内酯（平均剂量为25 mg）降压，中位数治疗时间为1.3年,难治性高血压,160,14
21、0,120,100,80,60,40,20,0,联合螺内酯前,联合螺内酯后,联合螺内酯前,联合螺内酯后,159.1,135.1,85.3,75.8,SBP=21.9（95%CI 20.8,23.0）,DBP=9.5（95%CI 9.0,10.1）,Hypertension 2007;49;839-845,ASCOT-BPLA难治性高血压亚组,难治性高血压加用利尿剂降压疗效显著n=1411，难治性高血压,纳催离缓释片显著降低高血压患者心力衰竭风险,高血压合并心力衰竭,多中心RCT，n=3845，80岁，原发性高血压（SBP160 mmHg），利尿剂（吲达帕胺）或安慰剂治疗;如血压未达到150/8
22、0 mmHg则加用ACEI（培哚普利）；主要终点为致死性和非致死性脑卒中,N Engl J Med 2011; 364:11-21,0,1,2,3,4,5,6,7,心衰发生率（%）,1,2,3,4,以吲达帕胺为基础的积极降压组,安慰剂组,64%,风险降低,纳催离缓释片显著降低高血压患者心力衰竭风险高血压合并心力,心力衰竭是利尿剂的强适应证,Hypertension 2003;42;1206-1252,JNC 7降压药物强适应证,高血压合并心力衰竭,心力衰竭是利尿剂的强适应证Hypertension 2003,2010加拿大指南高血压的推荐,利尿剂在指南地位,2010加拿大指南高血压的推荐人群,
23、目录,利尿剂的临床药理学特点,2,3,噻嗪类利尿剂的降压疗效,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,6,噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议,1,利尿剂治疗高血压中国专家共识概述,目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂,其他类降压药物联合利尿剂的优势,利尿剂能够加强其他抗高血压药物降压疗效，形成优势互补，这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药应用后液体潴留作用。,Kaplan 临床高血压第十版,血压,血压,CCB等血管扩张剂,肾钠潴留,体液容量增加,醛固酮,肾素,血管扩张,其他类降压药物联合利尿剂的优势利尿剂能够加强其他抗高血
24、压药物,利尿剂与RAAS抑制剂联合降压疗效显著,利尿剂联合降压达标率显著高于双倍剂量ARB,Clin Drug Invest. 2002;22:553-560.,n=47，高血压患者，随机予厄贝沙坦单药或吲达帕胺+培哚普利联合降压治疗12周,利尿剂与RAAS抑制剂联合降压疗效显著利尿剂联合降压达标率显,80,60,40,20,180,160,140,120,100,0,单药治疗血压控制不佳患者加用纳催离缓释片提高达标率,n=2073，接受单一降压药物治疗（ACEI/-受体阻滞剂/受体阻滞剂/ARB/CCB）治疗未达标患者，在原有用药的基础上加用吲达帕胺缓释片1.5 mg治疗3个月,Curr M
25、ed Res Opin 2007; 23: 2929-2936,全部患者,ACEI,基线DBP3月时DBP,BB,CCB,ARB,*:与基线相比p0.001,*,*,基线SBP3月时SBP,单药治疗血压控制不佳患者联合吲达帕胺有效降低血压,*,*,*,*,*,*,*,*,806040201801601401201000单药治疗血压,利尿剂联合ACEI显著降低卒中再发,-28%,-26%,-10,-20,卒中再发,心力衰竭,严重冠脉事件,认知功能减退,P0.0001,P=0.02,-5,-15,-25,-30,0,-26%,P=0.02,P=0.01,-19%,-35,相对风险降低（%）,Lan
26、cet.2001;358:103341.,n=6105，既往脑卒中/TIA患者，随机分为基于ACEI的积极治疗（ACEI基础上加用利尿剂）或ACEI单药（联合安慰剂）两组，随访4年，主要终点为脑卒中,利尿剂联合ACEI显著降低卒中再发-28%-26%-10-2,0.72 0.70 0.72 0.72 0.66 0.70 0.68 0.68 0.76 1.03 0.60,CCB联合利尿剂显著降低脑卒中风险,n=9800，中国高血压人群，合并1项或2项心血管危险因素或疾病，在小剂量利尿剂的基础上随机予非洛地平或安慰剂治疗，平均随访40个月,Journal of Hypertension 2005,
27、 23:21572172,中风致死性非致死性全部心血管事件全部心脏事件全因死亡心血管死亡冠脉事件心衰新发糖尿病癌症,非洛地平11.2 2.1 9.115.2 4.6 7.1 4.6 4.5 1.1 3.6 2.6,安慰剂15.9 3.112.721.2 6.6 9.6 6.4 6.2 1.7 3.5 3.9,风险比 (95% CI),每 1000 例-年,0.4,0.6,0.8,1.0,1.5,2.0,非洛地平+利尿剂更佳,安慰剂更佳,FEVER研究,CCB联合利尿剂显著降低脑卒中风险n=9800，中国高血压,联合纳催离缓释片降压显著降低糖尿病心血管事件风险,Lancet 2007; 370:
28、 82940,主要终点结果,R,165,155,145,135,125,115,105,95,85,75,65,6,12,18,24,36,收缩压,舒张压,安慰剂培哚普利+吲达帕胺,42,0,0,累积发生率（%）,平均血压（mmHg）,48,54,60,145,81, 5.6 mmHg（95%CI: 5.26.0）p0.0001, 2.2 mmHg（95%CI: 2.02.4）p0.0001,随访时间 （月）,n=11 140,2型糖尿病，随机予培哚普利+吲达帕胺复方制剂或安慰剂治疗，随访5年，主要终点为主要大血管/微血管事件，包括CVD死亡、非致死性脑卒中或非致死性心肌梗死、新发肾病或恶化或
29、糖尿病视网膜病,安慰剂培哚普利+吲达帕胺,10,20,6,12,18,24,36,42,48,54,60,30,30,随访时间 （月）,联合纳催离缓释片降压显著降低糖尿病心血管事件风险Lance,利尿剂与其他类药物联合注意事项,交感神经系统,RAAS,利尿剂,CCB,CCB与利尿剂联合方案更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者,不推荐HCTZ联合受体阻滞剂用于伴代谢综合征、糖耐量异常或糖尿病的高血压患者,ASCOT-BPLA研究,利尿剂与其他类药物联合注意事项交感神经系统RAAS利尿剂CC,ESC 2009高血压指南再评价推荐的联合用药优选之一,ESC 高血压指南2009再评价：优选利尿剂+
30、RASI/CCB,Journal of Hypertension 2009, 27:21212158,ESC 2009高血压指南再评价推荐的联合用药优选之一ES,利尿剂在联合用药策略中的重要地位,Eur Heart J.2007;28,14621536.,2007 ESC/ESH明确指出利尿剂在联合治疗中的重要地位,噻嗪类利尿剂,受体阻滞剂,ARB,CCB,ACEI,受体阻滞剂,更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者,较理想的联合降压治疗方案之一,较理想的联合降压治疗方案之一,代谢相关不良反应风险增加,利尿剂在联合用药策略中的重要地位Eur Heart J.20,目录,利尿剂的临床药理学特点
31、,2,3,噻嗪类利尿剂的降压疗效,4,利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐,5,噻嗪类利尿剂的联合降压治疗,6,噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议,1,利尿剂治疗高血压中国专家共识概述,目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂,利尿剂相关不良反应的作用机制,多数对噻嗪类的批评都是针对其不良反应的，但小剂量通常可被很好的耐受，并显示可改善生活质量指标。噻嗪类治疗的大多数并发症与使用的剂量和持续时间与种类相关。,N Engl J Med 2009;361:2153-64.,利尿剂相关不良反应的作用机制多数对噻嗪类的批评都是针对其不良,不同种类利尿剂的正确用法和用量,不同种类利尿剂的
32、正确用法和用量利尿剂类型推荐的用法和用量噻嗪,10,吲达帕胺缓释片低血钾发生率更低,Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:17-25,发生低血钾患者（%）,30,20,0,吲达帕胺普通片2.5 mg每日一片,纳催离缓释片1.5 mg每日一片,双盲RCT，n=690，轻、中度高血压患者，评价吲哒帕胺缓释片及普通片的疗效及安全性,P0.001,10吲达帕胺缓释片低血钾发生率更低Arch Mal Cur,不同种类利尿剂适应证及禁忌证,不同种类利尿剂适应证及禁忌证适应证禁忌证噻嗪类利尿剂 大多数,利尿剂选择应遵循半衰期长、低剂量有效的原则,中国高血压指南（2005年修订版）强调:,高
33、血压杂志, 2005, 134(增刊): 2-41.,利尿剂选择应遵循半衰期长、低剂量有效的原则中国高血压指南（,应对利尿剂代谢不良反应基本策略,在利尿剂使用前和使用过程中定期监测血离子、肾功和血糖，助于及时发现并纠正噻嗪类利尿剂所致不良反应。,应对利尿剂代谢不良反应基本策略不良反应应对方法电解质紊乱低钾,小结,利尿剂降压疗效确切，明显改善高血压预后,利尿剂更适用于老年高血压、难以控制的高血压、心力衰竭合并高血压、脑卒中合并高血压人群,规范使用利尿剂是防治不良反应的主要策略,利尿剂应用历史悠久，可作为高血压的基础用药,各指南均一致推荐利尿剂是高血压单一或联合治疗的首选用药,小结利尿剂降压疗效确切，明显改善高血压预后利尿剂更适用于老年,利尿剂治疗高血压中国专家共识解读课件,
