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1、临床遗传学,临床遗传学主要内容：运用医学遗传学理论知识，通过家系调查和各项临床检验来诊断、治疗和预防遗传病,一、遗传病的诊断,需要各学科的配合包括常规诊断和特殊诊断常规诊断：一般疾病的诊断方法，如症状、体征等特殊诊断：利用遗传学的方法，如家系调查、染色体检查、基因诊断等临床诊断主要包括：临症诊断、症状前诊断、出生前诊断,1、临症诊断,是根据已出现的症状进行分析，并进行疾病的诊断和遗传方式的判断，是遗传病临床诊断的主要内容,病史、症状和体征,病史 遗传病具有家族聚集现象，病史询问中应详细询问家族病史，根据病史询问绘制家系图，有利于进行遗传病及其遗传方式分析。症状体征 遗传病往往具有本身特异性的症
2、候群，为诊断提供依据。对于儿童患者，应详细检查其身体发育状况、智力发育状况、性器官及第二性征的发育情况。,系谱分析,是指通过调查先证者家庭成员的患病情况，画出系谱，经过回顾性分析以确定疾病遗传方式的一种方法。先证者即该家系中首先被确诊的病人,系谱分析,意义：区分单基因病、多基因病遗传方式判断区分某些表型相似的遗传病由于遗传异质性而造成的遗传方式的不同,系谱分析,注意事项：系谱的系统性、完整性、可靠性分析显性遗传病时，应注意对已知有延迟显性的年轻患者，由于外显不全呈隔代遗传时，不要误认为是隐性遗传病有些遗传病家系除先症者之外，找不到其他患者，此时应考虑是否为新的基因突变引起的疾病,细胞遗传学检查
3、,即染色体检查或称核型分析，是诊断染色体病的主要方法技术手段：染色体显带技术，高分辨染色体显带技术观察染色体数目和结构异常，发现新的微畸变综合征标本来源：外周血、绒毛、羊水脱落细胞、脐血、骨髓细胞、皮肤组织等,染色体检查的指征,有显著智力发育不全者生长迟缓或伴有其他先天畸形者夫妇之一有染色体异常者家族中已有染色体异常或先天畸形的个体多发性流产妇女及其丈夫原发性闭经和女性不孕症患者无精症男子和男性不育者两性内外生殖器畸形者疑为先天愚型的患儿及其父母原因不明的智力低下伴有大耳、大睾丸、多动症者35岁以上高龄孕妇,染色体显带技术,20世纪70年代发展，是细胞遗传学发展的一个里程碑包括：G显带、Q显带
4、、R显带、T显带、C显带、N显带、限制性内切酶显带等观察染色体数目和结构异常，发现异常核型，为染色体病的诊断提供依据,G-banded-karyotype,染色体显带技术,意义：准确区分各条染色体为深入研究染色体异常，包括细微异常创造了条件为人类基因定位创造了条件,染色体原位杂交,核酸杂交的基本原理是碱基的互补配对，同源的DNA-DNA双链或DNA-RNA链在一定条件下能结合成双链，用放射性或非放射性物质标记的DNA或RNA分子作为探针，可探测到细胞基因组中的同源部分。原位杂交是在显微镜载玻片上中期染色体标本上进行杂交。所谓原位即指标本上DNA原位变性，在利用放射性或非放射性标记的已知核酸探针
5、杂交后，通过放射自显影或非放射性检测体系来检测染色体上特异DNA或RNA顺序，可用放射性颗粒在某条染色体的区带出现的最高频率或荧光的强弱来确定探针的位置，从而进行准确的基因定位。但原位杂交必须在已知探针的情况下方可进行，而在未知致病基因时，则无法进行基因定位。,染色体原位杂交,生化检查,生化检查包括一般的临床生化检验和遗传病特异检查，生化检查是临床上诊断单基因病的首选方法，检测的对象包括中间代谢产物、蛋白质与酶，最常用的是检测酶的缺陷。酶缺陷病可通过电泳、免疫学方法等检验酶型变异代谢病可通过检验中间代谢产物辅助诊断,基因诊断,对患者基因或DNA本身直接进行分析，来测定某个基因的结构是否正确，从
6、而判断患者是否携带致病基因，以达到对遗传病的诊断目的。,限制性片段长度多态性,由于碱基的变异可能导致酶切点的消失或新的切点出现，从而引起不同个体在用同一限制酶切时，DNA片段长度出现差异，这种由于内切酶切点变化所导致的DNA片段长度的差异，称为限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymporphism,RFLP）。RFLP反映了常见的个体间DNA核苷酸的可遗传性变异，它按照孟德尔方式遗传。RFLP可用Southern印迹杂交法检出。,聚合酶链反应（PCR）,应用PCR技术可以使特定的基因或DNA片段在短短的23小时内体外扩增数十万至百万倍。扩增的片
7、段可以直接通过电泳观察，也可用于进一步的分析。这样，少量的单拷贝基因不需通过同位素提高其敏感性来观察，而通过扩增至百万倍后直接观察到，而且诊断时间可以缩短至数小时。主要步骤：变性复性引物延伸,聚合酶链反应（PCR）,目前已可对一系列的遗传病进行PCR诊断。如果疾病是由基因缺失引起的（如地贫），则在缺失两端设计一对引物进行扩增，就不会得到扩增产物或只能得到缩短了的扩增产物。如果疾病是由点突变引起的，而突变的位置和性质已知，则在设计引物时使之包括突变部位，由于突变后的碱基不配对，结果无扩增片段；或者在引物设计时于其3端设计一个错误的核苷酸，使之与突变了的核苷酸配对，其结果是正常引物不能扩增，而用错
8、误的引物能扩增，从而可对突变的存在作出判断。,AGTCAACGT,CGTCAACGT,TCAGTTGCA,GCAGTTGCA,AGTCAACGT,TCAGTTGCA,AGTCAACGT,CGTCAACGT,G CAGTTGCA,A GTCAACGT,扩增片段长度多态性,小卫星DNA和微卫星DNA的长度多态性可以通过PCR扩增后电泳来检出，并用于致病基因的连锁分析，这种诊断方法称为扩增片段长度多态性（amplified fragment length polymorphism,Amp-FLP）连锁分析法。PCR扩增后，产物即等位片段之间的差别有时只有几个核苷酸，故需用聚丙烯酰胺凝胶电泳分离鉴定。
9、此法多用于突变性质不明的连锁分析.,等位基因的特异寡核苷酸探针诊断法,当基因的突变部位和性质已完全明了时，可以合成等基因特异的寡核苷酸探针（allele specific oligonucleotide,ASO）用同位素或非同位素标记进行诊断。探针通常为长20bp左右的核苷酸。用于探测点突变时一般需要合成两种探针，一种与正常基因序列完全一致，能与之稳定地杂交，但不能与突变基因序列杂交；另一种与突变基因序列一致，能与突变基因序列稳定杂交，但不能与正常基因序列稳定杂交，这样，就可以把只有一个碱基发生了突变的基因区别开来.PCR可结合ASO，即PCRASO技术，即先将含有突变点的基因有关片段进行体外
10、扩增，然后再与ASO探针作点杂交，这样大大简化了方法，节约了时间，而且只要极少量的基因组DNA就可进行。,单链构象多态性诊断法,用SSCP法检查基因突变时，通常在疑有突变的DNA片段附近设计一对引物进行PCR扩增，然后将扩增物用甲酰胺等变性，并在聚丙烯酰胺凝胶中电泳，突变所引起的DNA构象差异将表现为电泳带位置的差异，从而可据之作出诊断。PCRSSCP法具有能快速、灵敏地检测有无点突变或多态性的优点，但如欲阐明突变的碱基性质，则需作序列分析。,DNA测序,通过对疾病基因的序列测定，直接分析基因片断的缺失、插入、动态突变等动态突变：人类基因组中的微卫星DNA核心序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列
11、的三核苷酸重复，在一代代传递过程中重复次数发生明显增加，从而导致某些遗传病的发生,DNA芯片,原理：DNA分子的变性、复性将DNA探针（一般是寡核苷酸探针，也可用cDNA探针）固定在玻璃等载体上，通过分子杂交过程与待测样本中的特异性DNA片段（标记荧光分子）结合，通过特殊设备检测荧光信号，即可获得结果是一种高通量的突变检测方法,遗传病的基因诊断选择,直接诊断和间接诊断 基因诊断可分为两类：一类是直接检查致病基因本身的异常。它通常使用基因本身或紧邻的DNA序列作为探针，或通过PCR扩增产物，以探查基因无突变、缺失等异常及其性质，这称为直接基因诊断，它适用已知基因异常的疾病；另一类是基因间接诊断。
12、当致病基因虽然已知但其异常尚属未知时，或致病基因本身尚属未知时，也可以通过对受检者及其家系进行连锁分析，以推断前者是否获得了带有致病基因的染色体。,基因异常与诊断方法的选用,各种遗传病的基因异常是不同的，同一遗传病也可以有不同的基因异常，但这些异常大体可分为基因缺失和突变两大类型。后者包括单个碱基置换、微小缺失或插入。近年来发现一些遗传病是由于基因内的三核苷酸重复顺序增加引起的，根据对基因异常类型的了解，可以采用不同的诊断方法,2、症状前诊断,某些常染色体显性遗传病的杂合子个体往往发病年龄延迟，如在其生育前诊断，就可有效避免有害基因遗传给子代个体尤其对于一些延迟显性疾病。如Huntington
13、g舞蹈病症状前诊断主要依靠家系调查和系谱分析,IIIIII,AB CC,1 患者 2,1 患者 2 3 4,BC BC AC AC,1 2 3 4 5,BC DC,3、出生前诊断,目的：在胎儿出生前判断是否携带异常染色体和基因变异方法：对羊水、羊水细胞、绒毛膜进行细胞遗传学和基因检测,出生前诊断对象,夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或夫妇核型异常，但曾生育过染色体病患儿的夫妇35岁以上高龄产妇夫妇之一有开放型神经管畸形，或是生育过这种畸形儿的孕妇夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的孕妇X连锁遗传病基因携带者夫妇有原因不明的习惯性流产史的夫妇羊水过多的孕妇夫妇之一有致畸因素接
14、触史的孕妇具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇,诊断方法与应用,非侵袭性方法 B超、X线检查等 观察胎儿有无可见的发育畸形侵袭性方法 孕早期取绒毛 孕中期取羊水、脐静脉血、胎儿组织等 观察有无染色体异常、基因检查新进展：对受精六天未着床胚胎进行细胞学遗传学检测,B超检查,可用超声波作产前诊断的疾病：水肿胎、羊水过多或羊水过少腭裂、唇裂、眼间距宽、小颌先天性心脏病、肺发育不全无指（趾）多指（骨折）成骨不全、短肢畸形等,绒毛取样,适用范围:染色体病、遗传代谢性病、可进行DNA检测的遗传病。时间：妊娠7-9周,羊膜穿刺术：,适用范围:染色体病、遗传代谢性病、可进行DNA检测 的遗传病,基因诊断的意义
15、,现症病人的诊断：争取有效、针对性治疗。出生前诊断：意义更为重要，预防遗传病患儿的出生,二、遗传病的治疗,目前尚无法根治，多数遗传病以对症治疗为主，只是改善或矫正患者的临床症状基因治疗有可能成为根治遗传病的途径，目前正处于研究阶段大致可分为：常规治疗 基因治疗,1、常规治疗原则,手术治疗 通过手术矫正畸形，如先天性心脏病 通过器官移植、组织移植改善遗传病的症状，如肝移植治疗1抗胰蛋白酶缺陷药物及饮食疗法 针对因代谢过程紊乱而造成的底物或前体物质堆积进行特殊的饮食疗法或配以药物治疗，控制底物或前体物质的摄入量，降低代谢产物的堆积 原则：禁其所忌、去其所余、补其所缺,2、基因治疗,基因治疗是指将正
16、常基因植入靶细胞代替遗传缺陷的基因，或关闭、抑制异常表达的基因，达到预防和治疗疾病的目的目前尚处于研究阶段，但可能成为疾病治疗的最为有效的途径,基因治疗的原理与策略,原理：遗传病的根源在于基因异常，导致所编码蛋白的生理功能异常，从而产生系列的病症。基因治疗是对异常基因给与纠正，从而使疾病获得根治策略：基因修复 原位修复突变基因，还无法做到基因替代 整体替换异常基因片段基因抑制和/或基因失活 导入外源基因，抑制有害基因表达基因增强 导入目的基因，以其表达产物补偿缺陷细胞的功能，或使原有 功能得以加强重新开放已关闭基因 促进有类似功能的基因表达，以超过或代替异常基 因的表达,途径:就基因转移的受体
17、细胞不同，基因治疗有两种途径：生殖细胞基因治疗体细胞基因治疗,生殖细胞基因治疗：生殖细胞基因治疗(germ cell gene therapy)是将正常基因转移到患者的生殖细胞（精细胞、卵细胞中早期胚胎）使其发育成正常个体，这是理想的方法。实际上，这种靶细胞的遗传修饰至今尚无实质性进展。基因的这种转移一般只能用显微注射，然而效率不高，并且只适用排卵周期短而次数多的动物，这难适用于人类。而在人类实行基因转移到生殖细胞，并世代遗传，又涉及伦理学问题。因此，就人类而言，目前多不考虑生殖细胞的基因治疗途径。,体细胞基因治疗：体细胞基因治疗(somatic cell gene therapy)是指将正常
18、基因转移到体细胞，使之表达基因产物，以达到治疗目的。这种方法的理想措施是将外源正常基因导入靶体细胞内、染色体上的特定基因座位，用健康的基因确切地替换异常的基因，使其发挥治疗作用，同时还须减少随机插入引起新的基因突变的可能性。对特定座位基因转移，目前还有很大困难。常用的靶细胞主要有：a、造血干细胞b、成纤维细胞c、肌细胞、肾细胞、肝细胞、淋巴 组织等。,基因转移方法的方法,(1)非病毒介导基因转移化学法：将正常基因DNA（及其拷贝）与带电荷物质和磷酸钙、DEAE葡萄糖或与若干脂类混合，形成沉淀的DNA微细颗粒，直接倾入培养基中与细胞接触，由于钙离子有促进DNA透过细胞的作用，某些化合物可扰乱细胞
19、膜，故可将DNA输入细胞内，并整合于受体细胞的基因组中，在适当的条件下，整合基因得以表达，细胞亦可传代。这种方法简单，但效率极低，一般1000100000个细胞中只有一个细胞可结合导入的外源基因。要达到治疗目的，就需要从病人获得大量所需的受体细胞。当然，可以通过选择培养的方法来提高转化率。,物理法：电穿孔法：电穿孔法（electroporotion）是将细胞置于高压脉冲电场中，通过电击使细胞产生可逆性的穿孔，周围基质中的DNA可渗进细胞，但有时也会使细胞受到严重损伤。显微注射法：显微注射（microinjection）是在显微镜直视下，向细胞核内直接注射外源基因，这种方法应是有效的。但一次只能
20、注射一个细胞，工作耗力费时。此法用于生殖细胞时，有效率可达10。直接用于体细胞却很困难。在动物实验中，应用这种方法将目的基因注入生殖细胞，使之表达而传代，这样的动物就称为转基因动物，目前成功使用得较多的是转基因小鼠（transgenic mice），它可作为繁殖大量后代的疾病动物模型。脂质体法：脂质体（liposome）法是应用人工脂质体包装外源基因，再与靶细胞融合，或直接注入病灶组织，使之表达。,同源重组法：同源重组（homologous recombination）是将外源基因定位导入受体细胞的染色体上，在该座位因有同源序列，通过单一或双交换，新基因片段替换有缺陷的片段，达到修正缺陷基因的
21、目的。如在新基因片段旁组装一Neo基因，则在同源重组后，因有Neo基因，可在含有新霉素（neomycin）的培养基中生长，从而使未插入新基因片段的细胞死亡。对于体细胞基因治疗，体外培养细胞的时间不能过长，筛选量大，故在临床上应用也受限制难以进行。今后如能改进技术，提高重组率，这种定点修正基因的方法仍是有前景的。,(2)病毒介导基因转移：化学和物理方法都是通过传染方式进行基因转移。病毒介导的基因转移（viral mediated gene transfer）是通过转换方式完成基因转移，即以病毒为载体（vector）,将外源目的基因通过基因重组技术，将其组装于病毒上，让这种重组病毒去感染受体宿主细
22、胞，这种病毒称为病毒运载体（viral vector）。,反转录病毒载体 反转录病毒是含有反转录酶的RNA病毒，可以使RNA反转录成DNA，再整合到宿主细胞基因组中。优点：高效转染、稳定表达外源基因、宿主范围广泛 缺点：基因容量小、可致细胞恶变，可通过人工改造去除病毒癌基因，或体外包装来克服,腺病毒载体 属DNA病毒，无胞膜，基因组36kb 可插入大片段DNA，可在原位感染宿主细胞 病毒基因组一般不整合到宿主基因组中，降低了插入突变的潜在危险,Each of these gene delivery strategies have their own advantages and disadva
23、ntages.Gene delivery system Advantages and disadvantagesRetrovirus integrates into host cell genome providing stable gene expression random integration may cause insertional mutationsAdenovirus contains 30 kb of non-viral DNA,infects non-dividing and dividing cells does not provide long term gene ex
24、pression;no integrationLiposomes non-pathogenic,no immunity problems,no limit to size of gene low transfection efficiency,low rate of stable integrationBiolistics same as liposome-mediated transfer,promising as a vaccination method limited to dermal tissue,low rate of stable integration,difficult to
25、 QC,反义核酸疗法,基础是根据核酸杂交原理设计针对特定靶序列的反义核酸，从而抑制特定基因的表达，包括反义RNA、反义DNA及核酶Ribozyme，它们通过人工合成和生物合成获得。（一）反义RNA，根据反义RNA的作用机制可将其分为3类：类反义RNA直接作用于靶mRNA的S D序列和/或部分编码区，直接抑制翻译，或与靶mRNA结合形成双链RNA，从而易被RNA酶 降解；类反义RNA与mRNA的非编码区结合，引起mRNA构象变化，抑制翻译；类反义RNA则直接抑制靶mRNA的转录。,(二)反义DNA是指一段能与特定的DNA或RNA以碱基互补配对的方式结合，并阻止其转录和翻译的短核酸片段，主要指反义
26、寡核苷酸，因更具药用价值而倍受重视。(三)核酶(ribozyme)是具有酶活性的RNA，主要参加RNA的加工与成熟。天然核酶可分为四类：(1)异体催化剪切型，如RNaseP；(2)自体催化的剪切型，如植物类病毒、拟病毒和卫星RNA；(3)第一组内含子自我剪接型，如四膜虫大核26SrRNA；(4)第二组内含子自我剪接型。,反义技术的优点,（1）反义化合物的靶点是引起肿瘤的基因，通过调控基因产物的表达而发挥治疗作用。当致病蛋白质大量存在时，针对蛋白质的传统药物难以治疗的情况下，反义治疗是一种较为有效的治疗方法。（2）反义化合物可用于治疗传统药物不能治愈的基因疾病。（3）反义治疗比表达载体基因治疗更
27、为安全有效，不良反应更少。（4）用于反义治疗的化合物的费用可能比传统药物更为低廉。,反义技术的缺点,（1）不易获得定向靶组织的反义药物。（2）寡脱氧核苷酸（Oligodeoxynucleo-tide,ODN）是一段合成的DNA，易受到体内广泛存在的核酸酶的破坏，故血浆中ODN的半衰期较短。（3）作用模式存在不确定性，动物模型显示有潜在的毒性。（4）大多数ODN导入细胞的研究集中于细胞质膜的穿入或内吞物质释放进入细胞质。,干细胞研究,基因治疗存在的问题,稳定性 基因导入后可能表达不稳定、不表达，或导入基因丢失，可能原因如下：基因转录系统不稳定 形成不正确的信使RNA 基因表达的调控因素复杂 靶细
28、胞寿命短，产生毒素等安全性问题：感染、有益基因丢失、诱发癌变导入基因的高效表达问题免疫性 机体产生免疫反应，排斥病毒或靶细胞伦理问题,三、遗传病的预防,遗传性疾病目前多无有效的治疗方法，因此开展好遗传病的预防十分重要 遗传病的预防主要从三方面进行：遗传咨询 产前诊断 遗传筛查遗传病的登记和随访、遗传保健也是遗传病预防不可缺少的方法,1、遗传筛查,遗传筛查(genetic screening)是研究群体各成员某一位点基因类型的一项普查 可及早发现有致病基因的个体获得的数据有利于遗传病的发病规律和流行特点的研究 遗传筛查包括出生前筛查、新生儿筛查、携带者检测三个方面,2、出生前筛查,出生前筛查是诊
29、断胎儿有无遗传性疾病的过程 出生前筛查的手段：生化遗传、细胞遗传、分子遗传、临床实践出生前筛查的意义：在遗传咨询的基础 上，对有高风险的妊娠经产前诊断判断胎儿患病时，可终止妊娠，防止患儿的出生，这是预防严重遗传病患儿出生的有效手段。,出生前筛查的遗传病：染色体病；特定酶缺陷所致的遗传性代谢病；可进行DNA检测的遗传病；多基因遗传的神经管缺陷；有明显形态改变的先天畸形。,新生儿筛查,有一些遗传病已有有效疗法，若能在新生儿阶段明确该种疾病的诊断，在患儿出现不可逆的损伤前得到治疗则可能防止临床症状的出现 新生儿筛查选择的病种应考虑下列条件：发病率较高；有致死致残、致愚的严重后 果；有较准确而实用的筛
30、查方法；筛出的疾病有办法防治；符合经济效益。我国列入筛查的疾病有苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下、G6PD缺乏症(南方)。,在新生儿筛查工作中应强调的是：必须有完善的遗传病登记；有敏感、准确的筛查 方法；筛查出的新生儿应送到遗传咨询中心，经有经验的临床生化遗传专家进一步确定诊断；对确诊的患儿提出治疗方案并定期随访。,携带者筛查,遗传携带者指表型正常，但带有致病遗传物质(致病基因或染色体畸变)，能传递给后代使之患病的个体 遗传携带者一般包括：带有隐性致病基因的个体(杂合子)；带有平衡易位染色体的个体；带有显性致病基因而暂时表达正常的顿挫型或迟发外显者。,携带者筛查是指当某种遗传病在某一群体中有高
31、发病率，为了预防该病在群体中的 发生，采用经济实用、准确可靠的方法在群体中进行筛查 意义：检出发病率低、但杂合率高的隐性基因携带者，进行婚育指导 对显性遗传病的携带者，如能及时检出，更可以预先控制发病的诱因或中间环节，防止发病或阻止病情进展,3、遗传咨询,遗传咨询是由临床医生和遗传学工作者解答遗传病患者及其亲属提出的有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、治疗及预防等问题，估计患者的子女再患某病的概率，并提出建议及指导，以供患者及其亲属参考。遗传咨询的意义在于：减轻患者身体和精神上的痛苦，减轻患者及其亲属的心理压力，帮助他们正确对待遗传病、了解发病概率，采取正确的预防、治疗措施；降低人群遗传病的
32、发生率，降低有害基因的频率，及减少传递机会。,遗传咨询的对象 夫妇一方患有某种遗传病，需要给予生育指导；一对夫妇生了一个遗传病患儿，询问再发风险者；一对夫妇婚后多年不育或妻子出现不明原因的习惯性流产，要求从遗传角度寻找不育或流产的原因；婚前或婚后了解到家属中有遗传病病人，担心子代是否也会患此遗传病；近亲婚配的夫妇，要求给予生育指导；家庭成员中得了病因不明的疑难杂症，要求肯定或排除遗传病的可能性。,遗传咨询的步骤 认真填写病例 对患者作必要的体检，作出诊断 对再发风险的估计 与咨询者商讨对策 随访和扩大咨询,遗传病再显危险率的估计,再显危险率又称为复发风险率，是指曾生育过一个或几个遗传病患儿，再
33、生育该病患儿的概率 再发风险的估计一般遵循下列原则：染色体病和多基因病以其群众发病率为经验危险率，只有少数例外单基因病则根据孟德尔规律作出再发风险的估计,1染色体病再发风险的估计,染色体病一般均为散发性，其畸变主要发生在亲代生殖细胞的形成过程中，因此再发风险率实际上就是经验危险率或称群体发病率。临床上很少见到一个家庭中同时出现2个或2个以上染色体病患者。例外：如21三体综合征,2单基因病再发风险率的估计,单基因病再发风险率可根据家系咨询提供的信息，并按孟德尔遗传规律加以估计。如果所获信息能肯定亲代的基因型，那么子代的再发风险率可按单基因不同遗传方式的传递规律加以估计。如果所获信息还不足以肯定亲
34、代的基因型，那么子代的再发风险率可按Bayes逆概率定理加以估计。,亲代基因型已推定时再发风险率的估计,常染色体显性遗传病：此类疾病的显性纯合子一般均在胎儿期死亡或幼年死亡，极少数能活到成年并有生育能力。因此，能结婚并生儿育女的主要是杂合子患者。夫妇一方患病时，子代每胎再发风险率是l2；夫妇方均为患者时，子代再发风险率为34；夫妇双方均正常时，子代再发风险率是0。,A,a,A,a,A,A,A,a,A,a,a,a,A,a,a,a,A,a,A,a,a,a,a,a,常染色体隐性遗传病：此类疾病的患者均为隐性纯合子。因此，一对表型正常的夫妇生了一个病孩，此时即可推定这对夫妇双方均为杂合子，他们子代再发
35、风险率是14，表型正常的子代是杂合子的可能性为23，即(24)(14+24)23，完全正常的机会是14；如夫妇一方为患者，另一方为显性纯合子，此时子代不会发病，但全部是杂合子；如夫妇一方为患者，另一方为杂合子时，子代发病机会是12，携带者的机会也是12,A,a,A,a,A,A,A,a,A,a,a,a,A,a,a,a,A,a,A,a,a,a,a,a,X连锁显性遗传病,X,Y,X,X,X,X,X,X,X,Y,X,Y,X,Y,X,X,X,X,X,X,Y,X,Y,X,X,X,X,X连锁隐性遗传病,此类疾病，女性患者为隐性纯合子，男性患者为半合子。,X,Y,X,X,X,X,X,X,X,Y,X,Y,X,Y
36、,X,X,X,X,X,X,Y,X,Y,X,X,X,X,X连锁隐性遗传病,此类疾病，女性患者为隐性纯合子，男性患者为半合子。,X,Y,X,X,X,X,X,X,X,Y,X,Y,X,Y,X,X,X,X,X,X,Y,X,Y,X,X,X,X,亲代基因型未能推定时再发风险率的估计：,如果双方或一方的基因型未知，这 时则要利用家系资料或其他有关数据，用Bayes逆概率定理来推算。Bayes定律是概率论的基本定律之一，是一种确认两种相互排斥事件相对概率的理论。按照Bayes理论，遗传咨询中的概率计算包括下述几个层次：1)根据遗传规律算出携带者的概率，称为前概率。对同一遗传病的每一家系，每一组合的前概率都是固定
37、不变的。2)从咨询者的子代发病情况等条件，算出条件概率。3)将前概率和条件概率相乘，算出各自的联合概率。4)将所有联合概率相加作为分母，将每项联合概率作为分子，即可得出后概率，又可称为总概率。,X连锁隐性遗传,携前：1/2携条：（1/2）3=1/8携联：1/21/8=1/16非携前：1/2非携条：13=1非携联：1/21=1/2携总：（1/16）/（1/16+1/2）=1/9非携总：（1/2）/（1/16+1/2）=8/9,常染色体隐性遗传,按一般孟德尔定律计算再发风险，即14,III3为患者，2外表正常，有23的机会为杂合子 I1和I2一方为杂合子的可能性较大，在这种情况下，1和1为携带者的
38、概率分别为12和14 1和2结婚生育第一胎为患儿的概率为14X14X23124,A,a,A,a,A,A,A,a,A,a,a,a,常染色体显性遗传,在一般情况下，常染色体显性遗传病的再发风险为12，即使已生育一个或多个患儿，再发风险仍为12，但在下列情况下这一概率会有所变动。迟发显性 外显不完全,多基因病再显危险率估计,多基因遗传病是遗传因素和环境因素共同作用所致，故不能像单基因遗传病那样通过分离律和自由组合率来确切地算出其再发风险率，而只能通过群体发病率和家系中受累者的多少来加以估计，这种估计概率称为经验危险率另外，根据Edwards公式，如某种多基因遗传病的群体发病率在0.1一1，遗传度在7
39、0一80，这时患者一级亲属的发病率(qr)为群体发病率(qg)的平方根，即gr=gg。从此公式可知，群体发病率越低，一级亲属中再发风险率相对地越高。,多基因遗传病的发病还具有下列特点:亲缘关系越近，再发风险率越大；家系中患病人数越多，再发风险率也越大；该病的遗传度越高，一级亲属的再发风险率也越高,遗传登记和随访,遗传登记是指某一地区遗传保健服务机构对该地区某些严重遗传病的家系进行登记的一项工作 遗传登记的类型根据不同的目的可分为以下几种：临床遗传登记 目的在于观察某些遗传病的发病过程及不同治疗手段的效果，又可使一些新的诊断和治疗手段及时提供给先证者亲属以便早期发现、诊断和治疗；遗传流行病学登记
40、 目的是为确定某个群体中遗传病的发病率和流行规律，以便正确估计遗传因素、环境因素在遗传发病中所起作用的大小，从而促进遗传病的预防工作；跟踪遗传登记 目的是估价遗传咨询或产前诊断的效果，同时也可以对一个地区的遗传保健工作作出评估；预防性遗传登记 通过对高风险产妇进行遗传咨询和产前咨询，减少遗传病的发病率和遗传病的负荷。,遗传登记的适应证一般是：群体发病率较高，症状比较严重，且大多发病较晚，又无很好治疗手段的遗传病 遗传登记的内容应包括：个人病史、发育史、婚育史、生育次数、亲属病情、系谱绘制、风险个体、近亲婚配、资料的统计整理等遗传登记中，必须注意一个重要问题：遗传登记是为遗传病家系服务，贮存的数
41、据均为有关家系的隐私，属于保密范围。,遗传随访是对已确诊的遗传病患者及其家属作定期的门诊检查或家访，以便动态观察患者及其家属各成员的变化情况，同时给予必要的医疗服务 短期随访一般为期3个月，目的是保证患者及其亲属理解咨询过程中医生所提供的信息，懂得减少或避免子代再显危险率的方法，以及医生在第一次咨询过程中未表明的一些问题。长期随访是指保持与患者及其亲属的长期联系，时间可持续10年以上，以便及时发现患者及其家属的变动情况，包括地址变更、婚姻状况、生育情况、患者表现型的变化以及新病例的发病情况等。,遗传保健,遗传保健是遗传医学的一个组成部分，它不仅为遗传病患者提供服务，更重要的是为遗传病家系成员和人群中的遗传病高风险对象提供医学遗传服务。目的：为遗传病患者提供最好的现代医学处理，为遗传病家系成员和人群中的遗传病高风险者提供遗传咨询，通过婚前咨询、群体筛查、杂合子检出、出生前诊断、症状前诊断等各个环节的措施预防出生遗传病患儿，尽可能保证遗传病家系成员的健康。遗传保健首先是防止环境污染(废气、废水、废渣放射)，其次是纠正不良的生活习惯(吸烟、酗酒、食用不当食物等)。遗传保健是提高人口素质的根本所在，最终对人类社会产生巨大的推动作用。,
