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1、缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury),第十章,1年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同,简 史,认识就从这简单现象开始,年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念,在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重,6年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重,临床：,休克、DIC微循环再通 冠脉解痉、各种动脉搭桥术 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器
2、官移植血供恢复等,缺血-再灌注损伤概念：在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为(ischemia-reperfusion injury),从实践到理论地总结,缺血-再灌注损伤特点：1.可逆损伤 不可逆损伤 2.具有器官普遍性“钙反常”（calcium paradox)“氧反常”（oxygen paradox)“pH反常”（pH paradox),第一节 原因和影响因素,一 原因 先缺血，后复灌二 影响因素 1 缺血时间 2 侧支循环 3 需氧程度 4 再灌注条件,缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响,第二节 发生机制,一、自由基的作用,O2,（一）自由基概念和类型,自由基外层
3、轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称1.氧自由基2.脂性自由基,1.氧自由基(oxygen free radical,OFR)由氧诱发的自由基种类：超氧阴离子（O-2）羟自由基（OH）一线态氧（1O2）氧自由基 H2O2,活性氧,2.脂性自由基：氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物 种类：烷自由基（L）烷氧基（LO）烷过氧基（LOO）3.其它:Cl、CH3、NO,*氧自由基的生成与清除,1.O-2的来源：（1）线粒体（2）某些物质自然氧化（3）酶催化（4）毒物作用于细胞,2 氧自由基生成过程,O2+e,O2,O2+2e+2H+,H2O2,H2O2,O2+3 e+3H+,
4、HO+H2O,O2+4 e+4H+,2 H2O,Cytaa3,SOD,nse,氧单电子还原,Haber-Weiss反应(without Fe3),O2+H2O2 O2+OH+OH,SLOW,Fenton 型Haber-Weiss反应,Fe3O2+H2O2 O2+OH+OH,FAST,3 氧自由基的清除（1）低分子清除剂,胞浆：还原性辅酶,细胞内外水相：半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽,细胞脂质：Vit E、Vit A,（2）酶性清除剂,过氧化氢酶(CAT),过氧化物酶（H2O2）,超氧化物歧化酶,MnSOD,CuZnSOD,（二）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制,1 黄嘌呤氧化酶增多（血管内
5、皮源性）,黄嘌呤氧化酶(XO)10%黄嘌呤脱氢酶(XD)90%XO xanthine oxidaseXD xanthine dehydrogenase,Ca+2敏蛋白酶,缺血:,ATP被消耗,次黄嘌呤堆积,再灌注:,(1)钙超载蛋白酶激活,XO,（2）恢复供氧,黄嘌呤+O-2+H2O2,O-2+H2O2+尿酸,O2,O2,XD,OH,XO在OFR形成中作用,2.中性粒细胞激活（白细胞源性）,NADH(I)NADPH(II),+O2,NADPH氧化酶,H+O-2+H2O2,NADH氧化酶,C3,LTB4,激活中粒,己糖旁路活化,呼吸爆发,3.线粒体功能障碍（心肌细胞源性）,Ca2+进入线粒体,氧
6、经单电子还原,O-2,缺氧 MnSOD,4.儿茶酚胺,Adr,甲基转移酶,单胺氧化酶,香草扁桃酸（正常代谢）,肾排出,应激时80%O2,肾上腺素红,O-2,（三）OFR的损伤机制,1.膜脂质过氧化(lipid peroxidation)（1）膜脂质微环境改变（2）膜蛋白功能受抑（3）促花生四烯酸代谢（4）线粒体膜：ATP生成障碍,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,脂质-脂质交联,O,二硫交联,脂质-蛋白 质交联,氨基酸 氧化,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,从氧化的脂肪酸释出的 丙二醛MDA,2.细胞成分交联 脂质-蛋白质-胶原,3.破坏染色体及核酸,80%由OH所
7、致,二、钙超载（calcium overload）,Na+-Ca 2+载体,Ca2+B Pr,Mt,SR,Ca 2+,Ca 2+,细胞内钙积聚,Ca2+泵,Ca2+,Ca2+,(一)钙超载的机制,1.Na+-Ca2+异常交换 胞内Na+、H+、NE-1R-PLC-PKC 2.细胞膜损伤，通透性 疏松、膜磷脂降解、OFR 3.线粒体受损 4.儿茶酚胺增多？-R,（二）钙超载引起损伤的机制,1.线粒体功能障碍ATP生成 2.激活膜磷脂酶生物膜损害 3.引起心律失常 4.促进氧自由基生成 5.使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏,三 微血管损伤和白细胞的作用,（一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活,粘附分
8、子,花生四烯酸,趋化物质,VEC,WBC,WBC通过毛细血管,（二）血管内皮细胞与中粒的损伤作用,1.微血管损伤 引起无复流(no-reflow phenomenon)现象 血流变、管径、壁通透性改变 2.细胞损伤 OFR、溶酶、细胞因子 细胞粘附、聚集、堵塞血管 增加血管通透性组织水肿,无复流,OFR,钙超载,血管内皮-中粒细胞,？,代谢、能量改变,钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路,IRI机制小结,第三节 机体的变化,一、心脏,（一）心功能变化-心舒缩功能（二）心电变化-再灌注性心律失常（三）心肌能量代谢变化（四）心肌超微结构变化,二、脑,（一）脑代谢的变化（能量障碍、酸中毒、FFA、递质）cAMP/cGMP+PL（二）出现异常脑电波 慢波；兴奋递质、抑制递质（三）脑结构变化 edema,necrosis,三、其他器官再灌注损伤 肠、肾、骨,第四节 防治原则,1.尽早恢复血流 低压、低流、低温、低PH、低钠、低钙2.改善缺血组织的代谢 ATP、Cyt.C、氢醌 3.清除自由基 4.减轻钙超负荷 5.其它,本章要点,1.掌握缺血-再灌注损伤概念及相关英语词汇2.掌握缺血-再灌注损伤的重要发生机制 3.熟悉心肌、脑缺血-再灌注损伤的变化 4.了解其他内容,
