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1、临床试验的随机与盲法,1,临床试验设计的原则,设计原则随机 randomization对照 control重复 replication盲法 blinding,2,实验设计三原则,随机化,含义样本是随机抽取，总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，使样本具有较好的代表性，使其误差大小可以估计（这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体）受试对象被随机分配，各处理组间均衡受试对象有同等的机会进行分组，接受不同的试验顺序/处理。,3,随机化作用,通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有均衡可比性，控制试验误差；避免主观安排带来的偏倚；选择性偏倚,4,随机随便,病人的选择性：
2、对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效,5,随机化方法,简单随机化区组随机化分层随机化动态,6,常用的随机化方法-简单随机化(完全随机分组),方法：掷硬币随机数字表计算机软件产生的伪随机数特点：小样本临床试验，组间不均衡性较大（使检验效能降低，降低可信度）；随着样本量增大，组间均衡性变好,7,举例-1,8,常用的随机化方法-区组随机化,区组（block）：由若干特征相似的试验对象组成区组随机：每个区组内的处理顺序要随机受试对象按区组因素排序、编号：动物体重由轻
3、到重，时间由前到后,9,常用的随机化方法-区组随机化,同一区组（block）中各组病人数相等区组大小（长度）是处理数的倍数特点：1、各治疗组例数接近或相等；2、不能保证重要预后因素在各治疗组间的分布；,10,常用的随机化方法-区组随机化,11,以三种处理为例：对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应ABC组,常用的随机化方法-分层随机化,分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组分布尽可能相同（均衡）分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心等；,12,常用的随机化方法-分层随机化,分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机
4、或区组随机 分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。,13,举例-3,14,动态随机,含义：临床试验过程中每例病人分到各组的概率不适固定不变的，而是根据一定的条件进行调整的方法；有效地保证各试验组间例数和某些重要预后因素一致；,15,最小化法,优点：保证各试验组基线的多种预后因素相等或接近；增加可信度、减少误差，提高检验效能；缺点：分组过程复杂化；产生选择性偏倚；适用：小样本临床试验（抗癌药物的研究）,16,举例-4,17,举例-4,18,盲法,1、含义：盲法的对象；2、避免偏倚；,19,盲法的优点,减少偏性 客观评价不良事件：安慰剂组的病人也会报告不良事件 关
5、于减少偏性设计阶段：随机化-评价：均衡性实施阶段盲法实验条件的统一,20,1、单盲,1、所谓单盲实验是指只有研究者知道分组情况，研究对象不知道自己属于哪一组。2、这种盲法的优点是研究者可以更好地观察了解研究对象，必要时可以及时处理研究对象可能发生的意外问题，并且可以避免研究对象的主观因素所带来得偏倚。,21,2、双盲,1、双盲试验是指执行研究者和研究对象都不知道每个对象被分配到 哪一组，需要有第三者来负责安排、控制整个试验。2、这种盲法主要用于药物临床试验研究。它的优点是可以避免研究者和研究对象的主观因素所带来的偏倚。3、缺点是方法复杂，较难实行。一旦研究对象在试验过程中发生事先未预料到的意外
6、反应，需要采取紧急医疗措施时，负责此项试验研究的第三者若不能及时查出此对象所在的组别，将耽误对研究对象处理的时机。,22,3、三盲,1、三盲试验是不仅研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的第三者也不了解分组情况。2、这样可以更客观地评价反映情况，但人们对使用三盲试验尚有不同看法。,23,分组隐藏,1、又称序列隐藏，指随机化试验中，产生的随机序号被保密；其他人无法猜出下一个序列号，从而知道下一个病人被分到哪个治疗组；2、实施分组人员(试验设计者和统计分析人员)不能纳入受试对象；由于人为因素，会产生选择性偏倚；(入组分配，治疗结果被夸大）3、分组隐藏所有试验都可以做到，（有些情况
7、盲法做不到）,24,盲法与分组隐藏区别,1、分组隐藏避免选择性偏倚；2、盲法避免避免对结果测量和分析产生影响；,25,对受试者实施盲法？,1、病人配合；2、心里影响；3、较高期望，夸大效应；,26,对研究者实施盲法？,1、个人情感；2、差别治疗；3、药物剂量的调整；4、不同治疗组病人；,27,评价者设盲？,1、主观偏倚；（临床终点指标）2、客观指标不客观；,28,盲法的实施,1安慰剂的制备：要求：安慰剂除不含有效成分外，在各方面与所用试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少保证病人和医生无法区别。一般片剂、胶囊易做，液体制剂较难制备：资格单位，需要经过检验安慰剂使用的一些问题：伦理问题2编
8、制随机数字表：第三方统计师3根据随机数字表进行药物编码和包装：不参加实验的第三方,29,盲法的实施,4.随机数字表的保存：密封，由制作者、sponsor或SDA（协作员）保存 盲底：药品按照处理编码进行分配包装后的保密文件；5.病人筛选：筛选号，进行筛选评价6.符合方案的病人进入随机化，按顺序 分配随机号，发给相应药物7.开始临床观察 8.临床观察完成 9.数据整理和分析,30,盲法的实施-揭盲,10.双盲试验的揭盲打开随机数字表信封输入随机数字并完成分析得知试验组和对照组疗效的差别完成统计分析,31,中央随机化,1、在系统中，负责随机化的统计师在后台事先设计好随机化参数，由系统生成随机分配表
9、，药物编号信息也输入到系统后台药物库。2、研究者通过电话或网络访问服务器，输入入组患者的信息后，由系统根据随机分配表给出相应的药物编号。3、研究者和受试者均只知道随机号和药物包装号，而不知道这些号码所代表的治疗方案，有效保证了盲法的实施。4、同一受试者不同访视，药品编号不同；5、适用试验周期长，分批次准备药物；,32,应急信件,1、保障受试者安全；2、受试者组别；3、紧急破盲；,33,揭盲,1、试验结束时，对每个受试者号码，接受治疗方案，进行解密；2、干预措施与发放药物记录，按试验组与对照组将资料分类；,34,一次揭盲和二次揭盲,一次揭盲：受试者分为A、B;比较；二次揭盲：分出试验组，对照组；
10、两组样本例数不等，只需一次揭盲；拍照存档；,35,第二章,样本量估算,36,1、意义,合适的样本量有助于研究者用最合理的资源获得最可靠的研究结果或发现有意义的临床差异；科研对象的各项指标都存在变异性，如果某一项指标的变异幅度较大，样本过小，结果就不稳定；样本量过大，研究条件难以控制，并造成人力、物力和时间上的浪费。合理的样本量估算：保证研究结论具有一定可靠性条件下确定的最小观察单位数；,37,三个标准,38,1、变异度,1、总体中（样本）所包含个体之间的差异程度；2、总体保准差（）或总体率()分别反映计量资料和计数资料的变异程度；实际工作中以样本标准差s和样本率p代替；3、估计方法：预实验、以
11、往临床经验、资料；,39,2、变异度与样本量关系,1、个体变异度较大时，同时获得一定的精确度水平，所需样本量越大；2、个体变异度小（个体趋近同质），获得同样精确度水平，所需样本量越小；,40,精确度（准确度）,1、测量值之间一致程度以及与其“真值”的接近程度；2、测量随机误差和系统误差的综合反映；3、总体均数（率）置信区间长度：即总体真实值估计范围大小；,41,如何提高参数估计准确性,1、减少研究个体之间的变异度（制定严格的纳入、排除标准）2、增加样本量（获得更多总体信息）,42,把握度(检验效能）,是用数量描述的事物现象之间如果确定有一个真正的差别存在，能被显著性检验所检出的概率。数理统计学用表示型错误的概率，1-称为把握度。做研究设计时，如果要求检出差别显著性的把握度越大，则要求样本含量也越多。典型的检验功效值0.70、0.80，一般不低于75%；假阴性：,43,样本含量估算方法,公式计算法查表法文献法或专家咨询,44,1、查表法,1、获得样本量含量估计不够精确，尽可能取较大值；2、参数确定,45,2、文献法或专家咨询,参考已经完成研究所采用的样本含量,46,3、公式计算法,47,
