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1、中南大学药学院 涂江华,抗帕金森病药,帕金森病,它与通常所说的震颤麻痹是一个病。由英国医生兼地质学家James Parkinson于1817年首先在其经典著作震颤麻痹论一书中给于精辟描述。他记载一些病人具有静止性震颤、驼背、步态异常以及容易跌倒的症状，并且这些病情逐渐恶化，最终往往由于各种并发症而死亡。1868年法国医生Charcot JM又补充了一项重要体征-肌强直，明确为一个独立的疾病。为纪念Parkinson，正式命名为帕金森病。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌僵直、和姿势障碍为特征，是中老年人的常见病。,帕金森病(Parkinson s disease,PD)又称震颤麻痹(paraly
2、sis agitants),是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病,可分为 原发性,继发性（老年性动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒）,帕金森综合征,帕金森病,帕金森病：神经系统慢性进行性退变疾病,典型临床症状：手足节律性抖动（静止震颤）肌肉僵直运动迟缓姿势障碍,严重者：认知障碍，记忆障碍晚 期：全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量,PD 病因学说,PD是由于纹状体内多巴胺减少所致，而纹状体内DA的减少是由于黑质受损变性所致,多巴胺缺失学说,关键病因：,黑质纹状体多巴胺能神经通路,病 变,PD患者纹状体多巴胺量DA激动剂显著缓解PD症状DA受体阻断药诱发PD,黑质纹状体多巴
3、胺能神经通路,多巴胺（DA）,乙酰胆碱（Ach）,脊髓运动 神经元,抑制,兴奋,抗帕金森病基本药物,治疗基础都在于恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态,拟多巴胺类药,该类药物通过不同方式补充脑内DA或直接激动纹状体DA受体，增强多巴胺能神经系统功能的作用,多巴胺合成和代谢,Tyrosine：酪胺酸Tyrosine hydroxylase：酪胺酸羟化酶DOPA：多巴Aromatic L-amino acid decarboxylase(AAD)：芳香氨基酸脱羧酶DOPAC：3,4-二羟基苯乙酸3MT：3-氧甲基酪胺HVA：高香草酸,MAO,COMT,多巴胺合成和代谢,酪氨酸,多巴(L-do
4、pa),多巴胺,拟多巴胺类药,多巴胺前体药,外周脱羧酶抑制药,MAO和COMT抑制药,多巴胺受体激动药,促多巴胺释放药,左旋多巴(Levodopa,L-dopa),药理作用,体内过程,临床用途,不良反应,药物相互作用,药理作用,机制:在脑内转变成DA,补充了纹状体中DA的不足,抑制胆碱能神经元的功能,抗震颤麻痹作用,DA不易通过血脑屏障进入脑,服用DA不具有抗帕金森病作用,体内过程,口服，吸收部位：小肠主动转运（芳香氨基酸）,影响吸收的因素：,胃排空率胃液pH值食物的性质,胃排空延缓pH 高蛋白饮食,吸收,体内过程,体内过程,在外周组织产生的DA不能通过血脑屏障,只在外周发生作用,引起不良反应
5、,同时服用外周脱羧酶抑制剂,可使进入脑内的左旋多巴增多,又减少不良反应,左旋多巴生成的多巴胺由MAO和COMT代谢,然后由肾排泄,临床用途,用药后2-3周开始生效，1-6个月达最大疗效；对改善肌僵直及运动困难疗效好，对缓解肌肉震 颤效果差；对轻型及年轻患者效果好，对年老及重型患者差。,治疗帕金森病,治疗其他原因引起的帕金森综合征对氯丙嗪所致的震颤麻痹无效,明显改善症状，延缓病情的发展,PD患者服用L-dopa生命延长时间约20年，未服用者10年,临床用途,不良反应,主要原因：外周L-dopa脱羧导致大量DA的堆积,精神障碍,胃肠道反应,心血管反应,不自主异常运动,早期反应:,不良反应,胃肠道反
6、应：厌食、恶心、呕吐（DA刺激延 髓催吐化学感受区）心血管反应：体位性低血压，眩晕或昏厥（原因：DA扩张外周血管）；心律失常（DA 兴奋受体）,长期反应：,不良反应,不自主异常运动：吐舌、咀嚼、做怪相和坐立不安等。与用量和疗程密切相关：半年，50 2年，80原因：过多激活DA受体 左旋千金藤定碱,开关现象患者运动障碍及僵直症状突然恶化活动正常/几近正常 强直不动，全身运动不能（交替出现 疗程2年，发生率达40,不良反应,精神障碍,不良反应,发生率约10-15，幻听、幻视、失眠多梦严重者出现精神错乱。原因：DA作用于大脑边缘叶有关,非经典安定药：氯氮平治疗,Vit B6 不良反应吩噻嗪类疗效利血
7、平疗效外周多巴脱羧酶抑制剂 疗效非选择性MAOI苯乙肼 不良反应,药物相互作用,抑制L-dopa外周脱羧，进入CNS的含量,外周多巴脱羧酶抑制剂,卡比多巴(carbidopa)苄丝肼(benserazide),心宁美-卡比多巴：L-dopa 1：10美多巴-苄丝肼：L-dopa 1：4,配方,卡比多巴(carbidopa)苄丝肼(benserazide),司来吉兰(selegiline),选择性抑制MAO-B型，黑质纹状体的DA降解消除长期使用L-dopa所致开关现象,抗氧化剂：DATATOP方案与维生素E联合应用治疗PD,硝替卡朋(nitecapone),可减少L-dopa的降解和减少COM
8、T代谢途径产物3-O-甲基多巴对L-dopa转运入脑的竞争性抑制作用可增加L-dopa的生物利用度和提高纹状体中L-dopa、DA浓度。,COMT抑制剂,金刚烷胺(amatadine),DA的释放，()再摄取直接激动DA-R较弱的抗胆碱作用,起效快，数天可达最大疗效,作用机理,溴隐亭(bromocriptine),治疗帕金森病：不能耐受左旋多 巴的患者溢乳闭经综合征肢端肥大症,激动黑质-纹状体通路DA受体激动结节-漏斗部DA受体 催乳素 生长激素,作用机制,临床应用,D2,培高利特(pergolide),长期应用左旋多巴疗效减退的PD患者,激动DA受体，D2D1,作用机制,临床应用,酪氨酸,多巴,多巴胺,拟多巴胺类药,多巴胺前体药,外周脱羧酶抑制药,单胺氧化酶抑制药,促多巴胺释放药,多巴胺受体激动药,中枢抗胆碱药,苯海索（安坦）,苯扎托品 Benzatropine,适应症：轻症患者不能耐受或禁用L-dopa患者L-dopa 治疗无效的患者氯丙嗪所诱发的帕金森综合征,特点：改善震颤，流涎效果好，肌僵直和运动困难差与L-dopa合用，症状改善率约50,
