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1、中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是严重潜在感染的唯一征象，感 染相关死亡率高。,一、流行病学,10%50%的实体肿瘤患者和80%的造血系统恶性肿瘤患者在1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。造血系统恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴感染相关死亡率高达11%。在目前国内医疗条件下，当外周血WBC0.5109/L时，感染发生率明显增高。,中性粒细胞缺乏伴发热患者的感染症状常不典型，常见的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流。消化道感染发生率增加与黏膜屏障受损有关，越来越受到重视。有10%25
2、%患者出现血流感染，其中大多数为有长期或严重中性粒细胞缺乏的患者，而血流感染的实际发生率可能更高。感染的发生、严重程度及临床过程与中性粒细胞缺乏的程度和持续时间相关。,在世界范围内，中性粒细胞缺乏伴发热患者致病菌谱发生了很大的变迁。预防用药的广泛使用等使得革兰阳性菌感染变得更为普遍。近几年来，革兰阳性菌感染率未见明显增加，可能与第3、4代头孢菌素、万古霉素以及碳青霉烯类等广谱抗菌药物的应用逐渐频繁有关。,我国目前中性粒细胞缺乏患者的常见细菌病原体分布：常见革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌；常见革兰阳性菌：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌（包括
3、MRSA）、肠球菌（包括VRE）、链球菌属。除大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非发酵菌在革兰阴性菌中占据很大比例，凝固酶阴性葡萄球菌在革兰阳性菌中排首位。,推荐对发热伴中性粒细胞缺乏的患者在出现临床表现后尽早应用经验性抗菌药物的治疗,二、定义,中性粒细胞缺乏指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）0.5109/L。严重中性粒细胞缺乏指ANC0.1109/L发热：指单次口腔温度测定38.3或38.0持续超过1小时。对于全身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现。,三、患者风险评估,1、高危患者：符合以下任一项标准均被认为是高危患者，该类患者应首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗。
4、（1）严重中性粒细胞缺乏（ANC0.1109/L）或预计中性粒细胞缺乏持续7天。（2）有以下任一种临床合并症（包括但并不限于）：血流动力学不稳定；口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难；胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻；新发的神经系统改变或精神症状；血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。（3）肝功能不全（定义为转氨酶水平5倍正常上限）或肾功能不全（定义为肌酐清除率30ml/min）。,2、低危患者：低危患者是指中性粒细胞缺乏预计在7天内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定。需要注意的是：不符合上述低危标准的患者在临床上均应按照高危
5、患者指南进行治疗。,四、门诊、体格检查、实验室检,详细的病史询问和体格检查是对患者进行评估时的基本工作。实验室检查应包括完整血细胞计数、血肌酐和尿素氮水平、电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定等。并应至少每3天进行复查。,微生物学检查应当重视血培养结果。做血培养时推荐至少同时行两套培养检查。如果患者经验性抗菌药物治疗后仍持续热，可以每间隔2天进行1次重复培养。尿便、痰、留置导管、脑脊液培养，皮肤穿刺活检，支气管灌洗培养。,对于有呼吸道症状和体征的患者应行胸部CT检查，以排除肺炎。有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。,五、初始经验性抗菌药物治疗,旨在降低细菌感染所致的严重
6、并发症和病死率，其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。,高危患者需要住院治疗，静脉应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。推荐单一使用抗假单胞菌 内酰胺类药物，包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南或 帕尼培南-倍他米隆）、头孢吡肟或头孢他啶。当有并发症例如低血压和（或）肺炎、疑有或确诊为耐药菌感染时，可加用其他抗菌药物。,不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰阳性球菌活性药物）作为发热伴中性粒细胞缺乏患者的标准初始抗菌药物治疗的一部分。,在一些特定情形下，在发热伴中性粒细胞
7、缺乏患者的初始经验性用药中需要加入抗革兰阳性菌活性的药物，例如：血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；X 线影像学确诊的肺炎；在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围 蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）；任一部位的皮肤或软组织感染；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎。可以选择的药物包括万古霉素或 替考拉宁或利奈唑胺。,对于低危患者，其初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药
8、物治疗。推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星。对接受氟喹诺酮类预防的患者，应选择 内酰胺类药物治疗。反复发热或出现新的感染征象必须再次住院，按标准的静脉广谱抗菌药物经验性用药。,六、抗菌药物的调整,在接受经验性抗菌药物治疗后，如果患者反复或持续发热3天时，应再次进行全面的检查，包括一套新的血培养检查和根据相应症状进行相关的检查以寻找感染源。对于病情稳定却有无法解释的发热患者很少需要更换抗菌药物，如果发现感染进展，则需相应地调整抗菌药物。对于临床或微生物学检查明确的感染患者，应根据感染部位和分离细菌的药物敏感报告来调整初始经验性抗菌药物。,对于初始应用万古霉素或其他抗革
9、兰阳性菌的抗菌药物治疗的患者，如果未发现革兰阳性菌感染证据，应尽早停用抗革兰阳性菌药物。有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者，应将其抗菌方案扩展至能够覆盖耐药性革兰阴性菌和革兰阳性菌以及厌氧菌和真菌。可将初始用头孢菌素类改为碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南），也可以加用一种氨基糖苷类药物、环丙沙星、氨曲南或万古霉素。,在初始经验性治疗过程中，如果使用碳青霉烯类抗菌药物疗效不佳的患者，除了考虑真菌和耐药革兰阳性球菌感染以外，还要考虑对碳青霉烯耐药的革兰阴性细菌（包括非发 酵菌）感染的可能性，可以选用抗非发酵菌效果较好的药物，如头孢哌酮-舒巴坦等。应用广谱抗菌药物治疗47天
10、后仍有持续或反复发热的高危患者和预计中性粒细胞缺乏持续10天的患者建议加用经验性抗真菌治疗。,七、抗菌药物治疗的疗程,适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞缺乏期间（直至ANC0.5109/L），如临床需要，用药时间可适当地延长。对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；如存在深部组织感染、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎或接受适当抗菌药物治疗拔除导管后仍有持续性血流感染72小时的患者，抗菌药物治疗疗程需要4周或至病灶愈合、症状消失；对于由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或分枝杆菌所引起的导管相关性血流感染，在拔除导管的同时全身应用抗菌药物治疗至少需要14天；对MRSA
11、血流感染，使用糖肽类药物、达托霉素等治疗至少14天，合并迁徙性病灶者还要适当延长；对耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌或肠球菌引起的血流感染，体温正常后需持续抗菌药物治疗57天。,无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至血细胞有明显的恢复迹象；一般在ANC0.5109/L时停药。如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍然存在中性粒细胞缺乏的患者，可以考虑执行预防性用药方案直至血细胞恢复。,八、抗菌药物预防给药的时机,最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，为了取得更好的预防效果，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC0.5109/L或出现明显的血细胞恢复的证据。需要注意的是长期预防性用药将可能导致细菌耐药性增加。,
