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1、抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进,演讲人：唐立明 指导老师：关丽萍 何晓强(荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门448000）化学试剂,2010,32(3),266268,主要内容,1、摘要2、合成部分3、合成原理4、实验部分5、结果与讨论,1 摘要,以2-乙酰噻吩为起始原料,经5 步反应制得抗抑郁症药物度洛西汀。目标化合物1经HNMR、13CHMR、MS 和IR 确证,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。总收率12.11%,光学纯度96.17%。本方法优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产。,2 合成部分,1、相关介绍：度洛西汀(Duloxetine,商品名Cymbaita,1)，化学名是（
2、S）-（+）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐，其合成路线可归纳为两条：,Deeter路线1-3 是以2-乙酰噻吩为起始原料,与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过还原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与1-氟萘缩合,最后经过N-去甲基化得到目标产物。Wheeler 路线4-5 主要是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,与甲胺进行取代反应,生成N原子上甲基单取代的胺基醇,再与1-氟萘缩合,生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程。,但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时为了得到光学活性中间体,需采用不对称合成
3、和酶诱导拆分,成本高、不适宜工业生产。本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合成路线如下所示。,2、改进工艺后目标产物1合成路线：,3 合成原理,1,mannich反应曼氏反应的应用方位很广，不但醛酮的活泼氢可以进行反应，其他化合物如羧酸、酯、酚或其他含有芳环体系的活泼氢都可以。,化学法：一对合成的外消旋体由于在非手性条件下，物化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下是无能为力的。因此要设法先将一对对映体变成非对映体，然后再借用二者物化性质的区别，将它们分开、制纯，再分别将非对映体分解，得回两个纯的对映体。,2、外消旋
4、化合物的拆分,这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子的自然界取得的纯的光活D-碱反应：,和是非对映体，可用结晶法分开，然后用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有一个容易发生反应的基团，都可进行拆分，但最普遍使用的是酸碱基团。经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然界的光活性酸碱称为拆分剂。,3、化合物（5）在氢化钠存在下与1-氟萘缩合机理,化合物1的合成机
5、理,第一步：中间产物,第二步：化合物7,第三步：化合物7,4 实验部分,1.1 主要仪器与试剂MP 500D 型显微熔点测定仪；IFS255 红外光谱仪；GCMS-QP5050A 气相质谱联用仪;SSQ-710型质谱仪;ARX-300核磁共振仪;Mercury-300核磁共振仪;241MC分光旋光仪;毛细管电泳仪.2-乙酰噻吩(工业级);其他试剂均为化学纯。,1.2 实验方法1.2.1 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(3)的制备将20.0g(0.16 mol)2-乙酰噻吩(2)16.8g(0.21 mol)二甲胺盐酸盐、9.5 g(0.32 mol)多聚甲醛和40mL异丙醇置
6、于100mL三颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,使pH 为34,控温在78,加热回流6h。停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼用冷异丙醇洗至白色,得32.0g白色晶体。收率91.7%,m.p180181(文献6值:收率73%,m.p.182184)。,1.2.2 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(4)的制备在500 mL三颈瓶中加入30.8g(0.14 mol)化合物(3),200 mL甲醇和50 mL蒸馏水中,搅拌溶解后,滴加215 mol/L氢氧化钠水溶液至pH为8.5左右,在2h内分批加入共15.1g(0.28mol)硼氢化钾,控制温度在38左右,反应12h。减压蒸除甲醇,用1
7、50 mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得24.5 g 白色晶体,收率94.5%。m.p.7172(文献6值:7274)。,1.2.3(S)-(-)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(5)的制备在250mL茄形瓶中,加入22.2g(0.12 mol)化合物(4)和160mL无水乙醇,搅拌溶解后,加入18.3 g(0.12 mol)(S)-(+)-扁桃酸,搅拌溶解,加热回流015 h,冷却至室温,冷冻析晶。,抽滤,少量无水乙醇洗滤饼,得19.4 g 白色针状晶体。固体干燥后,溶于100 mL 蒸馏水中,用2.5 mol/L氢氧化钠水溶液调至pH为10,用150 mL乙醚萃取,
8、用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得10.28 g 白色晶体,收率46.0%。m.p.7677,20D=-6.99(c=1,MeOH)(文献1 值:m.p.7880,D20=-7.6(c=1 MeOH)。,1.2.4(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐(6)的制备,在250 mL 三颈瓶中加入9.99g(0.054 mol)化合物(5)和50mL精制的二甲亚砜,溶解后,加入2.6 g(0.108 mol)氢化钠,升温到60,剧烈搅拌0.5h至反应液澄清。加入1.73 g(0.011 mol)苯甲酸钾,60下搅拌20 min,滴加1.184 g(0.081
9、mol)1-氟萘,滴毕,保持温度60 反应8 h。,将反应液倒入80 mL 冷水中,用稀盐酸调节pH为4,用150 mL 正己烷萃取,弃去萃取液,水相用稀氢氧化钠水溶液调节pH为12,用180mL乙酸乙酯萃取,用饱和氯化钠水溶液洗两次,有机相用无水硫酸镁干燥过夜。,滤去干燥剂,减压蒸除溶剂至剩余约50 mL,加入8.17 g(0.065 mol)草酸,有白色沉淀生成,加热回流0.5h,冷却至室温,冷冻放置4h。抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得17.0 g 白色粉末状固体,收率78.7%。M.p.156-157.5,20D=+10113(c=1,MeOH)(文献1值:M.p.15615715,20D
10、=+105134(c=1,MeOH)。,1.2.5(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐(1)的制备将16.8 g(0.042 mol)化合物(6)溶于200 mL 2.5 mol/L的氢氧化钠水溶液中,用精制过的 300mL 甲苯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,转移至500mL三颈瓶中,加热流,0.5 h 内滴加7.87g(0.050 mol)氯甲酸苯酯,滴毕保持回流1h,停止反应,冷却至室温。,先分别240mL 2.5 mol/L 氢氧化钠水溶液,再用240mL 1.0mol/L盐酸水溶液洗有机相,最后用蒸馏水洗有机相至中性,用无水硫酸钠干燥
11、过夜。次日减压蒸除甲苯,得浅黄色油状物。向上述油状物中加入200 mL1,2-丙二醇,将1618 g 氢氧化钠溶于50mL 蒸馏水中,加入到上述1,2-丙二醇溶液中,加热回流3h,停止反应,冷却至室温。用稀盐酸水溶液调节pH为3左右,室温下搅拌反应1h,180 mL正己烷萃取,氢氧化钠水溶液调节pH为10 左右,300 mL 乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥过夜。,次日减压蒸除溶剂,加入5.28 g(0.042 mol)草酸,有白色沉淀产生,加热回流0.5 h,冷却至室温,冷冻放置4 h。抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得略带棕红色粉末状固体。用无水甲醇和乙酸乙酯重结晶两次,得6.26 g 白色粉末状固
12、体,收率38.6%。M.p.149.5151.5.,20D=+78.1,e.e.%=96.7%(c=1,MeOH)(文献1 值:m.p.149 150,20D=+84(c=1,MeOH),e.e.%=95%)。,IR(KBr),cm-1:3425(NH);1699(C=C);1650(C=C);1579(NH);1237(CO);1097(CN);791;774;705。MS(EI),m/z:297(M+,0.22);187(1),154(6),144(21),115(8),110(3),97(1),44(100)。1HNMR(DMSO2d6),:2133(m,2H,CH2CN);2161(s
13、,3H,NCH3);3.11(m,2H,CH2N);6106(m,1H,ArCH);61997155(m,10H,ArH)。,5结果与讨论,2.1 本研究在文献426 的基础上对度洛西汀的合成工艺进行了改进,以2-乙酸噻吩为原料,经过5 步反应,合成了光学活性的(S)-(+)-度洛西汀,改进后的总收率提高到12.1%,光学纯度为96.7%,具有较高的工业化价值,对降低度洛西汀的生产成本具有重要意义。2.2 在合成化合物3 时,将文献 6 中的反应溶剂由乙醇改为异丙醇,减少了产物的溶解;在22乙酰噻吩的浓度为3.96 mol/L 时,将原料2-乙酰噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛物质的量比由11.2
14、5115 调整为11.32,反应时间为6 h。反应收率由73%提高到91.7%。,2.3 在合成化合物(4)时,将文献 3,6 中的硼氢化钠用价廉的硼氢化钾代替,降低了成本,并且综合考虑投料比和反应温度,在温度为38,化合物3 与硼氢化钾的物质的量比为12 时,使该步还原反应收率几乎达到定量(94.5%)。2.4 在合成化合物1 时,用价格便宜的氯甲酸苯酯选择性地去除一个甲基,降低了成本。并详细考察了氯甲酸苯酯的用量和反应时间,在化合物6 与氯甲酸苯酯的物质的量比为12,反应时间1 h,很好的选择性地合成了目标化合物1。2.5 本文在第一步曾尝试用甲胺盐酸盐替代二甲胺盐酸盐,以省去最后的去甲基化的反应,但因甲胺的曼尼希反应很容易发生副反应,生成N,N-二取代芳甲酰乙基甲胺盐酸盐而失败。,Thank you！,
