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1、回顾染色体病,染色体畸变的机制染色体病的类型,数目畸变结构畸变,常染色体病性染色体病,小测验,近端着丝粒染色体的是 A.13 B.15 C.22 D.以上都是自然流产胎儿中，50%以上属染色体畸变所致，其中有一体细胞含有69个染色体的流产胎儿，这种情况属于哪种染色体畸变 A.染色体整倍体数目异常；B.染色体非整倍体数目异常；C.染色体结构畸变中的缺失；D.染色体结构畸变中的插入。含有3个染色体组的细胞为三体型的细胞。某染色体遗传病患者的核型是46，XY，5P，该病属 染色体结构异常。,三倍体,遗传病 染色体病 单基因病 多基因病 线粒体遗传病 体细胞遗传病,单基因遗传病,Single gene
2、 disorders,单基因遗传monogenic inheritance 概念：指某种性状的遗传受一对等位基因的控制，其遗传方式遵循孟德尔定律。,研究方法-系谱分析法系谱pedigree：从先证者入手，追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某些遗传病的分布等资料，并按一定的格式将这些资料绘制成的图解。先证者proband:家族中第一个被确诊的患者或具有某种性状的成员。,系谱与系谱分析,系谱常见符号,1 2,1 2 3,系谱常见符号,单基因遗传分类Autosomal Dominant InheritanceAutosomal Recessive InheritanceX-linked Dom
3、inant InheritanceX-linked Recessive InheritanceY-linked InheritanceMitochondrial Inheritance,（一）婚配类型与子女发病风险（二）AD特征（三）AD病类型与举例检查学习效果,一、常染色体显性遗传病(autosomal dominant inheritance,AD),Back,常染色体显性遗传病的子女发病风险,配子 A a a,AA 患者 Aa 患者 aa 正常,Aa aa,最常见的婚配类型,Back,常染色体显性遗传病的系谱特征,1.患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新发
4、生的突变所致。2.患者的同胞、子女有1/2的发病风险。3.因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。4.有连续遗传,Back,常染色体显性遗传病的类型及病例,完全显性遗传半（不完全）显性遗传不规则显性遗传共显性遗传延迟显性遗传从性显性,Back,1、完全显性,完全显性(complete dominance)：杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。,并指型(MIM 185900),患者第3、4指间有蹼，末端指节愈合，足的第2、3趾间有蹼。,代表病例1：并指症（Syndactyly）,5,1,2,2,1,3,4,6,1,2,3,设：致病基因
5、B 正常基因b,Bb,Bb,bb,Bb,bb,每个孩子各有50%的机会得病,代表病例2：家族性结肠息肉（FPC),临床特征 在肠道尤其是大肠，出现数十到数千个大小不等的息肉，严重者可从口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，且常伴随色素沉着以及其他组织器官肿瘤。被认为是一种癌前期病变。,Back,不完全显性或半显性(incomplete dominance or semi-dominance)杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间为轻型患者 AA为重型患者。,基因(ACH)定位于4p16.3。患者为躯体矮小，四肢短小的侏儒。患者多为杂合子，外显率完全，80为新生的突变
6、。罕见的纯合患者因严重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。,代表病例：软骨发育不全症Cartilage dysplasia,Back,不规则显性(irregular dominance)带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传(skipped generation)的现象。,外显率：一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。表现度：基因在个体中的表达程度，或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自的遗传背景的不同，所表达的程度可有显
7、著的差异。,1 2 3,1 2 3,1 2 3,1 2,多指(轴后A1型)系谱(MIM 174200),代表病例：多指症Polydactyly,Back,共显性（codominance）一对等位基因，无显、隐性之分，在杂合时同时表现。,代表性状:人类ABO血型,Back,一对血型为A型和B型的夫妇，其子女可能的血型是什么？,复习：复等位基因,？,延迟显性(delayed dominance)杂合子在早期不表现,到一定年龄时才发病.,1 2 3 4 5,Huntington舞蹈症(MIM 143100),代表病例1：Huntington舞蹈症,代表病例2：遗传性痉挛性共济失调,Back,从性显性
8、sex-influenced dominance 指位于常染色体上的基因表达受性别的影响，在某一性别能表达出相应的表型，而在另一性别则不表达。,男性 女性BB 早秃 早秃Bb 早秃 头发稀疏bb 正常 正常,Back,代表病例：遗传的早秃 Hereditary alopecia,由于致病基因的基因频率与正常基因相比较低，所以AD病的患者一般都是。并指症属于 A.完全显性 B.不规则显性 C.半显性 D.AD病以下疾病或性状中属于延迟显性的是 A.软骨发育不全症；B.人类ABO血型；C.遗传性小脑共济失调；D.Huntington舞蹈症。由于多指症是AD病，所以，个体只要有致病基因就一定表现为患
9、者。,杂合体患者,二、常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance,AR),（一）婚配类型与子代发病风险(二)AR遗传特征（三）亲缘系数和近亲结婚（四）AR病发病风险估计(五）病例,Back,（一）婚配类型与子代发病风险 A正常 a致病正常：AA Aa患者：aa,患者1/4，表型正常3/4，其中2/3为携带者(carrier：带有隐性致病基因的杂合子表型正常，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病)。,问题：AaAA?Aaaa?,(二)AR遗传特征,1由于基因位于常染色体上，所以与性别无关，男女发病机率均等。2分布往往是散在的，不连续遗传.3患者双亲表
10、型往往正常，但都是致病基因的携带者，同胞发病率1/4，正常同胞中2/3携带者.4.近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率比非近亲婚配者高的多。,问题:为什么近亲婚配后代发病率高？,（三）近亲结婚(consanguineous marriage)近亲结婚（consanguineous marriage）：两个配偶在几代之内曾有共同祖先的婚配，一般追溯到3-4代，即在曾或外曾祖父母以下有共同祖先均视为近亲结婚。亲缘系数：有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。一级亲属：1/2，父母与子女间，同胞间。二级亲属：1/4，一个人和其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母、半同胞间。三级亲属：1/
11、8，表兄妹、堂兄妹间。,1/21/2=1/4,1/21/2=1/4,1/2,同胞间亲缘系数的推算：方法一:,方法二:根据亲缘关系推定亲缘系数.,一级亲属：彼此间连线只有一级，如红虚线所示2和5间；二级亲属：彼此间连线有二级，如蓝虚线所示6和3间；三级亲属：彼此间连线有三级，如紫虚线所示2和4间。,如果人群中致病基因（a)频率为0.01，则携带者频率为1/50。问题：姨表兄妹结婚后代发病风险？比人群中随机婚配相对发病风险增大多少倍？（图）,1,2,3,4,1,5,6,1,2,3,4,2,5,6,？,1 家族中无患者时：A=p,a=q,AA=p2,aa=q2,Aa=2pq,Hardy-weinbe
12、rg公式：P2+2pq+q2=1,p+q=1 发病率P(aa)=q2 如:人群中致病基因（a)频率为0.01，则发病率P(aa)=q2=0.0001 则p=1-q=1-0.01=0.99 携带者：Aa=2pq=20.010.99=0.02（约）,（四）AR病发病风险估计,2 家族中有患者时：,?,1 2,1 2 3 4 5,1 2 3 4,1 2 3,类显性遗传(quasidominant inheritance),(五）病例白化病垂体性侏儒先天性聋哑PKU（苯丙酮尿症）ARPKD(婴儿型多囊肾)其他AR病见表 P65,一例白化病的系谱,垂体性侏儒（近亲结婚）,近亲结婚使后代患AR病的风险大大
13、提高,三、X连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance,XD),（一）婚配类型与子代发病风险(二)XD遗传特征（三）病例,Back,（一）婚配类型与发病风险XA致病基因 Xa正常基因患者：XAXa(轻型患者)XAY XAXA(重症患者)正常人：Xa Xa Xa Y 女发病率=男发病率2倍计算:XAXa Xa Y：?Xa Xa XA Y：?,两个概念半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。交叉遗传(criss-cross inheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只将X染色体传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递
14、。,（二）XD病遗传特征1人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻.2患者双亲必有一名是患者.3男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常。4女性患者的子女中各有50%的可能性是该病的患者5连续传递。,(三）病例：例1:抗维生素D佝偻病(Vitamin D-resistant rickets),致病基因：PHEX,编码749个氨基酸，缺失、置换导致该病。位于：治疗：大剂量维生素D和磷酸盐,例二：遗传性肾炎,四、X连锁隐性遗传(X-linked Recessive inheritance,XR),（一）婚配类型与子代发病风险(二)XR遗传特征（三）病例,Back,（一）婚配类型与子女发病风
15、险 致病基因Xa 正常基因XA XAXA XAXa XaXa XAY XaY 正常 携带者 患者 正常 患者计算:XAXA XaY?XAXa XAY?XAXa XaY?,（二）XR遗传系谱特点,1人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者。2双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病，儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有1/2的可能性是携带者。3男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者。4如果女性是一个患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。,（三）病例 例1：红绿色盲,例二：血友病,例3 假性肥大性肌营养不良DMD（假肥大性肌营养不良）症状：肌膜透性强，肌
16、肉中的酶渗入血中引起肌肉变性主要影响臀部及腰带肌群遗传：DMD基因，占X染色体的1.5%，79个外显子 由基因重组、点突变等所致。,DMD患儿从卧位到站位的Gower征,Duchenne(DMD)MIM 310200,腓肠肌假性肥大，呈进行性肌萎缩,五、Y连锁遗传(Y-linked inheritance),决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandric inheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。,多毛耳(MIM 425500),有关Y染色体的新进展
17、：无精子因子(azoospermia factorAZF)与DAZ(deleted in azoodpermia),影响单基因遗传病分析的几个问题,基因的多效性遗传的异质性限性遗传 从性显性遗传早现(遗传印记)表观遗传学延迟显性不规则显性X染色体失活共显性半显性表现度外显率,表现度,基因在个体中的表达程度，或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自的遗传背景的不同，所表达的程度可有显著的差异。多指症（AD病）不同杂合子患者多指数目不同、长短不一，表现程度上产生差异。I型成骨不全（AD病）不同患者主要症状不一样。,具有同样基因型的个体，其表型缺陷严重程度有差别。,（AD病）,外显率
18、penetrance,一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。比较：外显率、表现度,表观遗传学:DNA序列没有改变,基因功能发生了可遗传的变化.,有三层含义:可遗传基因表达改变了DNA序列不变,基因的多效性,概念：指一个基因可以决定或影响多个性状。如：半乳糖血症（AR病）由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖含量升高。表现为肝功能损伤、智力低下、白内障（多种生物学效应）。,肝脏损害，智力低下,改变晶状体渗透压等,遗传的异质性,表形相同但基因型不同的现象或一种性状由多个不同的基因控制。如：先天性聋哑（大多为AR）,思考：一对患常染色体隐性遗传病先天性聋哑的夫妇所生的孩子一定是聋哑患
19、者吗？,如先天性聋哑（大多为AR）,AaBB,AaBB,aaBB,AAbb,AAbb,AAbb,AaBb,引起两个个体聋哑的基因型不同，分别为不同基因座致病基因的纯合子。,不同基因座上的突变所造成表型效应相同或相似,遗传早现,疾病在世代发病过程中存在发病年龄逐渐提前或者逐代加重的现象如：Huntington 舞蹈病、强直性肌营养不良、脊髓小脑性共济失调等。,限性遗传(Sex-limited Inheritance）,1、致病基因位于常染色体上。2、其性质可以是显性，也可以是隐性。3、由于性别限制，只在一种性别得以表现，而另一性别完全不表现。4、但是这些基因都可以传给后代。如：子宫阴道积水属于常染色体隐性遗传，女性在纯合子表现出症状，而男性即使是隐性纯合子也不会表现出症状，但是男性的基因仍然传给后代。,遗传印记genetic imprinting,来自父母双方的同源染色体或等位基因，表现出功能上的差异，因此所形成的表型也不同，又称基因组印记genomic imprinting，或亲代印记parental imprinting,
