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1、,江苏鼎泰药物研究有限公司,2013.06,仿制药非临床安全性再评价姚全胜,新药研究概况仿制药的安全评价试验模仿药（Me Too 药）的安全评价试验毒代动力学试验致癌试验试验,我国新药创制专项全面实施,药物发现及研发过程,LO=先导化合物优化 CE=候选药物评价CS=候选药物选择 FHD=首次用于人PD=产品决策 Submission=申报,新药研发中的毒性发现,临床前阶段:毒性问题是新药开发失败的主要原因，约占全部开发失败的40；临床阶段:临床药效则成为开发失败的重要原因，约占期临床试验失败的75；,20世纪10大药害事件,甘 汞：汞中毒，死亡585人醋 酸 铊：铊中毒，死亡1万人氨基比林：
2、粒细胞缺乏症，死亡2082人磺 胺 酏：肝肾损害，死亡107人非那西丁：肾损害、溶血，死亡500人碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明，死亡110人反 应 停：海豹样畸形儿10000多，死亡5000人异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%心 得 宁：眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人,21世纪10大药物不良反应事件,头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）罗格列酮的安全性受质疑（心梗
3、和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应,我国药害大事记,齐二药事件（2006-05）亮菌甲素注射剂,鱼腥草事件（2006-06）鱼腥草有关的注射剂,博雅事件（2008-06）免疫球蛋白注射剂,欣弗事件（2006-07）克林霉素磷酸酯注射剂,佰易事件（2007-03）血液制品（白蛋白）注射剂,华联事件（2007-07）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）,完达山事件（2008-10）刺五加注射液,仿制药基本概念,仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全性、药效作
4、用、质量和适应症相同的仿制品我国仿制药的注册范围：（1）化学仿制药：化学药6类（2）中药仿制药：中药9类、（3）生物仿制药：生物制品15类,化学药6类：（21号申报资料）必须执行GLP局部用药的仿制：（1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）（2）溶血试验（3）过敏试验（主动和被动）,仿制药的安全评价试验的注意点,实例,某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）安全评价结果：单位的结果：1、过敏性试验：GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍，50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价高于临床剂量5倍（相当于人临床等
5、效剂量）无过敏反应。某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。,实例,某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）安全评价结果：单位的结果：1、刺激性试验：GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组3只，评价：无刺激反应。,刺激性试验注意点,血管刺激性：1、动物数量：兔，每组8只；单次给药4只，多次给药4只，可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。肌肉刺激性：1、取材方
6、法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面2、显微镜观察：必须详细观察注射部位,中药9类：（24号申报资料）必须执行GLP中药局部用药的申报要求：（1）过敏性（局部、全身和光敏毒性）（2）溶血性（3）局部刺激性（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）,仿制药的安全评价试验的注意点,实例,某单位仿制一个心血管的中药注射剂处方中辅料为聚山梨酯80（0.1-0.3%）。安全评价结果：过敏性：GLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床10倍，每组8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只，主动过敏试验评价无过敏反应。*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚
7、鼠I型过敏和类过敏反应,生物仿制药：生物制品注册分类15类必须具备：1、完整的质量 2、确切的安全 3、真正的有效安全评价试验：18#、19#、20#、21#、25#、26#资料,生物仿制药的安全评价,1、免疫原性和免疫毒性研究（重点）潜在风险：（1）中和抗体，降低和丧失生物活性。（2）产生免疫毒性，造成严重的不良反应和过敏反应。2、大分子药物的药代动力学（难点）改变药代动力学，使得疗效变得更强或者变弱，导致严重的问题。如：胰岛素，效果变强，导致低血糖；如果变弱，不能降低高血糖。,生物仿制药的安全评价,指与已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似效果的化合物。（Me Too药
8、）国外上市，国内抢仿。（另一类仿制药）原则：是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。模仿药需按新药申报,模仿药（Me Too药）,国外已上市，国内抢仿的另一类仿制药,1、化学药品注册分类 3、4、52、中药、天然药物注册分类 7、83、生物制品注册分类 7、13、14,实例,左旋泮托拉唑注射液1、在印度首选上市，国内仿制；2、按3.1类新药申报。安全评价必须左旋、右旋、消旋进行相应的比较。3、难道和工作量远超过创新药。,药物毒代动力学,一般原则：在GLP实验室中进行。在长期毒性试验中，伴随毒代动力学研究（用全部动物或有代表性的部分动物，也可以另设分组或者卫星组专门进行毒代动力学研究
9、）毒代动力学研究通常与毒性试验相同的三个 剂量 动物毒性试验拟用的相同给药途径和药物剂型，比较暴露程度与毒性之间的关系,毒代动力学研究的应用范围,最基本的毒代动力学试验（通常与毒性试验并行或者伴随）在毒性试验的第一天和最后一天给药后测定多时间点血药浓度，计算AUC和其它动力学参数。应用范围：单次毒性试验 长期毒性研究 生殖毒性研究 遗传毒性研究 致癌性研究,TK的动物实验方法,动物实验的类型 单独试验或者伴随试验给药途径 与临床途径相同，特殊情况：对难以反复多次给药的途径，根据药代信息采用替代给药途径；给药剂量 低剂量：无毒副作用剂量，动物暴露等于或略超过人的最大暴露；中剂量：根据安评试验的需
10、求是低剂量暴露的几倍；高剂量：根据安评研究的考虑而设。采样安排（原则：在满足反映暴露水平的情况下，尽可能减少采样点和量）,通过体内暴露量与毒性表现的关系，评价和解释非临床安全性的结果/现象毒性的定量和定性推导（如：安全范围预测、毒性靶器官的确定、为临床I期剂量选择 提供依据、其他毒性特点的阐述等）,TK的价值,根据具体药物设计试验方案,1、评价与选择合适的毒性试验用药剂型：一些溶解度很低的药物要选择适当的剂型并考察其吸收程度，吸收率过低将会影响毒性试验结果的真实性。2、选择合适的给药剂量：,图.某个化合物在不同种属动物中的代谢差异和酶转化差异。（在体内可转化生成具有抗肿瘤活性的代谢物）,TK显
11、示代谢物毒性和相关动物种属,药物代谢物因半衰期长而产生蓄积性,ng/mL Plasma,5,3,7,9,11,15,Day,800,400,600,1000,1200,1400,200,1800,1600,0,图.某化合物不同剂量给药方法的血浆药物水平。（化合物为脂溶性，它的PK 半衰期较长）,不同给药方案的毒性反应不同,图.化合物C在不同给药程序的血样药物水平。（化合物C为是创新的，其半衰期较短）,TK支持合理的给药间隔、给药方案,药物致癌性研究,致癌试验的目的：是考察药物在动物体内的潜在致癌作用。1、体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。2、国
12、际上拟长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。3、临床前的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据有助于判断是否需要进行致癌试验和解释研究结果与人体安全性的相关性。4、致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。,药物致癌试验必要性的技术指导原则,药物致癌试验必要性的技术指导原则，（国食药监注2010129号）ICH S1A：药物致癌试验必要性的指导原则；ICH S1B：药物致癌试验；ICH S1C：药物致癌试验的剂量选择；FDA：啮齿类动物致癌性试验设计和结果分析统计学考虑；FDA：致癌性试验设计方案的提交；
13、EMEA：致癌性风险潜力；EMEA：对采用转基因动物开展致癌性试验的建议。,用药周期与致癌实验,ICH：预期临床连续用药至少6个月的药物都应进行致癌试验；日本：临床预期连续用药超过6个月或更长时间，则需要进 行致癌试验。但如果存在其他因素，用药少于6个月 时也需要进行致癌试验；美国：一般药物使用超过3个月或更长时间需进行致癌试验；欧洲：至少6个月的连续用，或频繁的间歇性用药以致总的 暴露量与前者相似的药物；中国：目前正在拟定致癌试验的指导原则，预期临床连续用 药至少为6个月的药物都应进行致癌试验。,药物致癌试验剂量选择原则,适当超过人体治疗剂量的一个安全范围；能被耐受而无明显的慢性生理功能失调
14、，并且生存情况良好；根据侧重于药物性质和动物适用性和人体数据；能阐明数据与临床应用的关系。,药物致癌试验应考虑的因素,以下几个因素表明药物存在潜在致癌性，可能需要进行致癌试验。已证明与人有相关致癌性的结构类似的药物。其构效关系提示有致癌危险性的药物。在重复给药的毒性试验中有癌前病变的药物。在组织内长期潴留的母体化合物或代谢产物导致局部组织反应或其他病理生理学变化的药物。,进行致癌试验考虑的因素,用药期限和暴露量：预期临床用药期至少连续6个月的药物；某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用；治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物
15、；某些可能导致暴露时间延长的释药系统；短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。,遗传毒性：明确有遗传毒性的化合物,要求进行致癌试验。病人群体：生存期较短的病人群(如 23 年之内，如用于晚期全身性治疗的抗肿瘤药物）,不要求进行致癌试验。当抗癌药物能有效地延长生命,并有产生继发性肿瘤的可能以及用于非肿瘤病人治疗时,通常需要进行致癌试验。,进行致癌试验考虑的因素,致癌实验给药途径,动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用
16、相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露；药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。,全身暴露的程度,局部用药（皮肤和眼科）有明显的全身暴露可能需要进行致癌试验；系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用；潜在光致癌性，需要进行皮肤给药致癌试验；化合物改盐、改酸根或碱基，若已有原化合物致癌试验数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据；酯类和络合衍生物，类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。,进行致癌试验的时间安排,当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担
17、忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市。,试验设计的总体考虑,致癌性试验是一项较为复杂的安全性评价工作，需考虑利用一组潜在致癌性关键信息来设计试验。应包括如下内容：遗传毒性试验研究结果；附加遗传毒性试验结果；动物和人体药效动力学的相关剂量-反应关系；重复给药毒性试验等。,3、附加体内致癌性试验：应尽量使用能提供致癌终点的体内模型；啮齿类启动-促进模型；用转基因啮齿类动物致癌模型采用新生啮齿类动物或者第二种啮齿类动物进行长
18、期致癌试验。,实验设计中注意的几个问题,内源性肽类、蛋白类物质及其类似物的致癌性,重组 DNA 技术生产的内源性肽类、蛋白质以及同类物,一般不需要进行致癌试验(如动物胰岛素、生长激素和降钙素)。如果治疗疗程、临床适应证或病人群体认为有必要时,亦应考虑进行动物的致癌试验。在下列情况下,进行致癌试验尤为重要。1）生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变；3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。,短期与长期动物致癌实验,短期动物致癌模型：小鼠皮肤肿瘤诱发试验小鼠肺瘤诱发试验大鼠肝转化灶诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验长期动物致癌模型：小鼠长期致癌试验（1.5年）大鼠长期致癌试验（2年）,
