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1、新版GMP教材,确认与验证的主要内容,一、确认与验证的原则二、确认与验证的范围三、确认与验证的类型四、确认与验证的管理 1、计划管理 2、组织管理 3、实施管理 4、持续管理,第一百三十八条,完善条款1、确认与验证明确目的：企业为了证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。有关操作：是指可能影响产品质量的厂房、设施、设备、检验仪器及系统、生产工艺、操作规程、检验方法或系统等。2、确认和验证范围：厂房、设施、设备或工序的可能会直接或间接影响到产品质量的所有因素及其重要变更都应当要进行确认和验证。,第一百三十八条,完善条款3、确认和验证范围和程度的确定：确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
2、例：（1）列出注射剂的质量风险：a.微生物污染 b.热原的污染 c.不溶性微粒 d.原料纯度 e.其他风险：安全性（组织的刺激性，毒性反 应），渗透压，PH。,第一百三十八条,（2）进行风险评估1、对生产工艺的深刻理解；2、识别，评估各工艺步骤对无菌性、热原、微粒等质量因素及其影响程度；3、在工艺过程中针对注射剂的质量风险，采取有效控制手段；4、对这些手段的有效性进行验证。,第一百三十八条,（3）确定验证范围和程度无菌冻干粉针工艺的验证：从配液开始至轧盖结束，验证范围包括：配液工艺、过滤工艺、储液工艺、洗瓶工艺、灌装工艺、冻干工艺、轧盖工艺、灭菌工艺、无菌工艺。,第一百三十八条,验证和确认本质
3、上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备、检验仪器，而验证则用于生产工艺、操作规程、检验方法或系统。厂房、设施、设备的确认包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认，在此意义上，确认是验证的一部分。第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。,第一百三十九条 完善条款,1、可验证性：包括可量化 可检测 可控制 可重现2、保持持续的验证（确认）状态：使验证（确认）对象持续受控，保持合格（状态），未发生明显漂移。,设施、设备确认的确认状态,设备确认的V模型（设备确认的生命周期）,产品工艺验证的生命周期,工艺参数,1、定义：为了达到某项工艺的预期的质量及
4、技术要求，工艺过程中所需选用的一系列控制数据。2、作用：它是工艺验证和工艺规程制定的基础，它是生产工艺的控制要求，直接关系到药品生产质量。,工艺参数的确定及验证,1、工艺参数值确定：通常应该由产品开发阶段，从历史数据，从相关设备设施的确认数据中，确定用于生产工艺控制的每一个工艺参数。2、在工艺验证时，应该对工艺参数进行监测和控制。,3、按工艺参数的性质分类,3、工艺参数的类别,A、关键工艺参数 是对产品质量影响大的工艺参数。企业实际生产可采用比注册工艺参数更严格的内控工艺参数。B、一般工艺参数 是关键工艺参数意外的其他影响药品质量的工艺参数。C、新版GMP未划分关键工艺参数和一般工艺参数，统称
5、工艺参数。D、与药品生产质量无关的工艺参数。如能耗指标、成本核算等。,药 品 生 产 工 艺 参 数 的 分 类,单点控制工艺参数为一确定值，但通常表达为制药工艺设备对该参数控制精确度能达到的合理范围。例如 固定某溶液温度为803。由于通常就常规设备控制能力而言，对液体温度控制精确度保持在3已相当不易，显然实际控制目标职能是80，并在77至83间波动。,工艺参数范围 即规定特定范围的工艺参数的上限和下限。工艺参数范围（即参数的上下限）需要经过产品开发阶段的验证证明其可靠性。实际批量生产时常采用工艺参数范围的某一值（如中值）为控制目标。,工艺参数的控制趋势,产品工艺研发从工艺参数单点控制发展为工
6、艺参数范围控制已成国际趋势。建议申报企业在有可靠的验证数据支持的前提下首选确定工艺参数范围的策略。经批准后企业可获得在参数范围内不断优化和变更的工艺参数。,同药品生产的哲理一样，符合要求的工厂是射击和建造出来的。不是事后检查及验证出来的。施工、调试及验证的全过程必须严格控制，才能确保项目建设符合的要求。好的厂房设计可以用验证来证实，验证活动中有通过验证获得的数据发现工程或设备设计中的失误，并及时采取纠正措施，二者相辅相成。,生产过程的重现性、稳定性、可控性,、工艺验证的目的保证药品生产过程以正确的方式进行，并证明这一生产过程具有重现性、稳定性和可控性，使生产过程处在严格的受控状态。,“工艺验证
7、”Vs“工艺优选”,工艺验证也称为过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证。以工艺的可靠性、重现性及可控性为目标。是对优选的工艺条件的确认。,工艺开发,工艺验证,存在工艺不成熟的问题,1、前验证的定义所谓前验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前按照设定验证方案进行的验证。前验证强调的是期前行为。描述的是一切从零开始的验证。目的是杜绝先天性缺陷。2、生产工艺前验证的范围：采用新的产品处方 采用新的生产工艺3、常规生产是日常商业化生产，不是小试中试生产。常规生产的实用性是指重现性、稳定性和可控性不是探索或优化工艺。4、每个批量均应进行生产工艺验证。,目标/要求,
8、设计,设计确认（DQ）,运行确认（OQ）单机/系统试手,安装确认（IQ）检查验收,验证报告数据分析+评价,性能确认（PQ）模拟生产,工艺及产品验证（PV）试生产,批准结论交付使用,方案批准,方案制订,校正,校正,设计院+本单位,本单位+供货单位+设计院,本单位,前验证流程图（设备确认优先原则）,1、再确认或再验证 所谓再确认或再验证，系指一项生产工艺一个系统或设备或者一种原材料经过确认或验证，发生变更或在使用一个阶段以后存在证实其“确认或验证状态”没有发生漂移而进行的再确认或再验证。,2、再确认或再验证类型：根据再确认或再验证原因可分为以下三种类型：（1）强制性再确认或再验证：将药品监管部门或
9、法规要求的强制性再确认或验证。如：培养基模拟灌装试验同行应当按照生产工艺每班次半年进行一次。（2）变更性再确认或验证：发生变更时的“变更”性再确认或验证。（3）定期再确认或验证：由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，也要再确认或验证。,3、变更性再确认或再验证的范围：影响产品质量的主要因素发生变更，应当进行再确认或验证。4、按安监、注册的相关规定，必要时，还应当经药品监督管理部门备案或批准。,第一百四十三条,1、概念：所谓清洁是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全的进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。2、目的：通过测试证明该设备的自
10、动清洗程序（CIP）或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重现性。,第一百四十三条,3、范围：与产品相接处的系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示，控制或记录用的计算机，均应列入清洁验证方案进行验证。通常只需对于接触设备表面的产品，其清洗程序是需要验证的。对于非直接接触，蛋产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑。比如说，封口、法兰、搅拌轴、烘箱风扇、加热元件、供气管道等。,第一百四十三条,4、清洁程序的验证还应包括时间间隔及贮存条件 设备在清洗前得储存条件及设备清洗和设备使用之前的时间间隔，在于确认日常清洗及设备的
11、储存不会引起微生物的繁殖，设备清洗后通常应及时干燥。设备清洗干燥后需要保存在干燥的环境中，所处环境不允许有水份的残留。5、检验方法验证：检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度。方法验证还包括检测限度，精密度，线性范围，回收率试验。对用于清洁验证的检验方法的定量要求不必像成品质量检验那样严格。,清洁SOP制订培训,设备取样点选择表面积计算,检测方法方法开发验证,确定检测参照物与合格标准选定参照物清洁剂残留,验证方案制订培训,方案执行清洁取样化验,合格？,验证报告,原因分析,日常监控,变更管理,再验证,是,否,清洁方法验证流程图,开发阶段,方案准备阶段,方案实施阶段,监控及再验证阶段,第一百
12、四十四条 完善条款,1、回顾性验证 回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。,第一百四十四条 完善条款,2、回顾性验证的实施条件（1）应当有充分的历史数据，通常需要有20个连续批号的数据，如果少于20批，应有充分的理由说明对已有历史数据的回顾分析。可以看出控制状况的全貌。（2）企业在实施回顾性验证前，须首先确立工艺条件检验方法，质量标准有没有变更（即必须是同一工艺过程，同一质量标准，同一检测方法，同一生产条件），有关工艺质量一直处于控制状态。（3）批生产记录，批包装记录，检验记录和批放行记录符合GMP的要求，记录完整，可以用数值表示，并可用于统计分析。,
13、验证总计划,简介,附录,相关标准,验证范围,支持系统,验证进度,原则要求,机构职责,合格标准,目标,验证总计划的关键信息,第一百四十六条 验证总计划或其他先关文件中应作出规定。确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。,新增条款 规定验证总计划文件的主要内容。验证总计划适用于公司内所有与生产有关的公共设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方法和检验方法的验证。保持持续稳定：即持续的验证状态。验证文件：主要包括验证总计划（即验证规划）、验证计划、验证方案、验证原始记录、验证报告、验证总结（包括验证小结和项目验证总结）实施验证过程中形成的其他相关文档或资料。,验证总计划,验证对象1,验证对象2,验证对象3,验证方案1,实施验证,验证报告,验证小结,验证方案2,实施验证,验证报告,验证小结,验证方案3,实施验证,验证报告,验证小结,验证总结,确认或验证的结果或结论（包括评价的建议）,偏差漏项,明确职责,第一百四十九条 应当根据验证的记过确认工艺规程和操作规程,新增条款强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证的状态的有效控制。1、验证的结果是批准工艺规程和操作规程的依据；2、验证或确认的结果与工艺规程、操作规程应保持一致性影响产品的关键的工艺参数必须写进工艺规程和操作规程。3、严格执行工艺规程和操作规程是保持持续验证状态的关键。,
