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1、1,药 学 导 论,第二讲 现代药物的发展与应用浙江大学 药学院马晓微 副教授,2,第二讲 现代药物的发展与应用,第一节 抗感染药物的发展应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用第三节 生物技术药物的发展应用,3,第二讲 现代药物的发展与应用,20世纪100年间药物治疗应用实现了三次重心的转移和飞跃第一次 针对各种感染性疾病 从20世纪初至20世纪中叶标志：磺胺药、抗生素的发现、生产和使用,4,第二讲 现代药物的发展与应用,第二次 针对各种非感染性疾病 从20世纪60年代起标志药物-肾上腺素拮抗剂 普萘洛尔 H2受体拮抗剂 雷尼替丁 受体拮抗剂，酶抑制剂,5,第二讲 现代药物的发展与应用,第三次
2、 疑难病症、遗传性疾病 恶性肿瘤生物治疗 从20世纪70年代开始标志药物 生物大分子活性药物 人生长激素、人胰岛素、干扰素生物技术、基因工程、细胞工程药物,6,第二讲 现代药物的发展与应用,第一节 抗感染药物的发展应用,7,第二讲 现代药物的发展与应用第一节 抗感染药物的发展应用,一、合成抗菌药物1906年德国医学家埃尔利希（P.Ehrlich）“六O六”（3,3二氨基-4,4二羟基偶砷苯）第一个在人体内杀灭病原体的“魔弹”1935年德国化学家梅希、克拉拉、药理学家杜马克 第一个磺胺药 百浪多息 上百种磺胺类药物在数十年间出现 是当时唯一有效的体内抗菌药物,8,第二讲 现代药物的发展与应用第一
3、节 抗感染药物的发展应用,二、抗生素类药物 1940年 英国病理学家弗劳理、生化学家钱恩在细菌学家弗莱明研究的基础上发现了青霉素第一个在人体内杀灭细菌的抗生素,9,第二讲 现代药物的发展与应用第一节 抗感染药物的发展应用,启示 科学发现偶然性与必然性的启迪 科学研究文献的重要性 社会需求的推动（二战的三大发明之一）科技转化为生产力的典范 微生物制药学科的开端,10,第二讲 现代药物的发展与应用第一节 抗感染药物的发展应用,1942年 美国俄裔细菌学家瓦格斯曼 经过20余年的努力筛选出链霉素启示 揭示土壤等自然界生态系统中存在抗生素 确立药物常规筛选方法（万分之一发现的几率）药效实验模型确立的重
4、要性,11,第二讲 现代药物的发展与应用第一节 抗感染药物的发展应用,平均每年新发现的抗生素20世纪50年代 100种左右 60年代 160种 70年代 300种 80年代 400种抗生素的发现与使用 迄今为止药学发展的最高成就之一,12,第二讲 现代药物的发展与应用第一节 抗感染药物的发展应用,三、疫苗药物在预防感染性疾病，尤其病毒感染中发挥了不可替代的作用。例1：卡介苗 法国微生物学家卡尔麦特（Calmette）介兰（Guerin）启示 活疫苗减活方法的确立十分艰辛,减活疫苗每3周培养一代，直至第231代 人体应用的安全性考验 从发现到研制成功10余年，成功推广再10余年。,13,第二讲
5、现代药物的发展与应用第一节 抗感染药物的发展应用,例2：脊髓灰质炎疫苗 美国传染病研究学家索克（Salk）萨宾（Sabin）启示与意义第一个口服疫苗 罗斯福的遭遇与美国政府和社会的推动组织培养方法的创新，第一次体外培养人体细胞成功，获1954年诺贝尔奖。中国政府承诺的意义,14,第二讲 现代药物的发展与应用第一节 抗感染药物的发展应用,20世纪下半叶WHO大力提倡用“四苗”预防六病 卡介苗、小儿麻痹疫苗、麻疹疫苗、百白破疫苗目前已经上市使用的疫苗有30余种,15,第二讲 现代药物的发展与应用第一节 抗感染药物的发展应用,启示与意义天花为什么会被彻底消灭？疫源单纯、免疫力可追朔 全球统一行动 疫
6、苗管理的社会、政治问题,16,第二讲 现代药物的发展与应用第一节 抗感染药物的发展应用,四、被药物控制的各类烈性传染病细菌性感染 鼠疫、伤寒、百日咳、脑膜炎 炭疽杆菌、新生儿破伤风、白喉 猩红热、结核病、麻风病、痢疾螺旋体感染 梅毒、钩端螺旋体、幽门螺旋杆菌（消化系统溃疡）,17,第二讲 现代药物的发展与应用第一节 抗感染药物的发展应用,被药物控制的各类烈性传染病原虫和寄生虫感染 血吸虫、黑热病（杜氏利什曼原虫）阿米巴痢疾、非洲昏睡病、疟疾 丝虫病、肝吸虫病病毒感染 小儿麻痹症、麻疹、流行性出血热 狂犬病、乙型脑炎、登革热,18,第二讲 现代药物的发展与应用,第二节 非感染性疾病的药物发展应用
7、,19,第二讲 现代药物的发展与应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用,非感染性疾病 心脑血管疾病 糖尿病 恶性肿瘤 胃溃疡等逐渐成为人类健康的头号杀手在发病机理研究的基础上，药物作用机理逐步明确，非感染性疾病的药物研究有了突破性进展。,20,第二讲 现代药物的发展与应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用,药物作用与体内生物大分子密切相关蛋白质、核酸、酶、受体等药物种类 受体拮抗剂 酶抑制剂 神经内分泌因子 生物反应调节剂 诱导分化剂,21,第二讲 现代药物的发展与应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用,心脑血管药物 1965年疾病机理研究发现心绞痛发作与心脏的-肾上腺素活性过高相关合成出与异
8、丙肾上腺素结构类似的衍生物-肾上腺素阻滞剂：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔,22,第二讲 现代药物的发展与应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用,治疗心血管疾病的里程碑：此前，治疗心脏病的有效药物为19世纪发现的硝酸甘油、洋地黄等少数药物。目前全世界研制的该类阻滞剂多达30余种。,23,第二讲 现代药物的发展与应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用,从数个药物作用靶点控制心脏病与高血压从20世纪70年代起，以上药物均排在世界十大畅销药物之列。有效地预防和控制了心脏病、高血压的发病率与死亡率。,24,第二讲 现代药物的发展与应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用,-肾上腺素受体拮抗剂钙拮抗剂（通过
9、抑制钙细胞内流使末梢血管弛缓，如脑血管、冠脉血管等外周动脉血管）硝苯啶尼莫地平氨氯地平维拉帕米血管紧张素转化酶抑制剂（减少血管紧张素生成）卡托普利（开搏通）依那普利,25,第二讲 现代药物的发展与应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用,胃溃疡 长期困挠人类的难愈性慢性疾病之一消化系统药物西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁H2-受体阻断剂：能阻断胃壁产酸细胞上的H2-受体，从而抑制组胺引起的胃酸分泌过多。50年代开始以组胺为先导化合物，改变其结构寻找有效的拮抗剂。经历24年，研制成功西咪替丁（甲氰咪胍）。,26,第二讲 现代药物的发展与应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用,奥美拉唑H.K-ATP酶抑
10、制剂：作用于胃壁细胞的酶（质子泵）而抑制胃酸分泌，且长时间作用。,27,第二讲 现代药物的发展与应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用,恶性肿瘤 严重威胁人类健康的常见病之一全世界统计 1988年 2001年每年癌症发病总人数为 807万 1006万 死亡约 518万 621万我国 每年新发生病人约120万 死亡约90万,28,常用抗肿瘤药物发展,20世纪40 50年代 生物烷化剂和抗代谢抗肿瘤药 氮芥、卡氮芥、6-疏基嘌呤 5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤6070年代 植物药 长春新碱、三尖杉碱酯、喜树碱 抗生素类 丝裂霉素 阿霉素 博莱霉素 柔红霉素,29,常用抗肿瘤药物发展,以上大多抗肿瘤药物的作
11、用机理已经阐明：阻断肿瘤细胞的核苷酸、DNA、RNA、蛋白质、微管、酶等合成和代谢过程。此类药物在临床应用已达70余种,30,常用抗肿瘤药物发展,存在主要问题对正常细胞的毒性某些肿瘤细胞的天然耐药性和获得性耐药性 80年代 免疫和生物反应调节剂 单克隆抗体、干扰素 白细胞介素、肿瘤坏死因子,31,第二讲 现代药物的发展与应用第二节 非感染性疾病的药物发展应用,糖尿病 慢性代谢病1922年 加拿大医生班廷 发现胰岛素 拯救了上千万患者的生命 糖尿病有效治疗药物。20世纪80年代 基因工程生产 人胰岛素 致力于寻找胰岛素给药的新途径,32,第二讲 现代药物的发展与应用,第三节 生物技术药物的发展应
12、用,33,第二讲 现代药物的发展与应用第三节 生物技术药物的发展应用,生物技术药物作用原理 生物学治疗（人体天然良药）人体内源性物质产生多种生物效应 各种细胞因子、酶、受体、激素、氨基酸等蛋白质类物质,34,第二讲 现代药物的发展与应用第三节 生物技术药物的发展应用,作用 机体的免疫调节剂、应答效应因子、生物信息传导介质 参与细胞遗传、代谢，促进细胞生长、分化和凋亡。,35,第二讲 现代药物的发展与应用第三节 生物技术药物的发展应用,例1：生长激素释放抑制素 1972年第一个基因工程药物 从大肠杆菌（基因菌）生产 治疗肢端肥大症、急性胰腺炎意义 10升基因菌培养液含药5mg相当于50万只羊下丘
13、脑的提取物，提取方法的费用高于同期登月球费用的数倍。,36,第二讲 现代药物的发展与应用第三节 生物技术药物的发展应用,例2：人胰岛素 1978年在大肠杆菌中得到表达 1983年实现基因工程工业化生产意义 一头牛胰腺提取物工病人用7天 100L培养液含量=100Kg胰腺提取物 化学合成大分子胰岛素成功的局限,37,第二讲 现代药物的发展与应用第三节 生物技术药物的发展应用,例3：人生长激素 1977年 1983年投放市场治疗侏儒症儿童意义 原来需要从人尸体脑中提取，1个侏儒儿童需50具尸体提取的用量，每克售价5000美元。基因工程方法每克售价仅15美元。,38,第二讲 现代药物的发展与应用第三节 生物技术药物的发展应用,例4：人干扰素 1986年投入工业化生产治疗乙肝、白血病、严重疱疹、类风湿性关节炎、恶性肿瘤等各种病毒性感染疾病和免疫性疾病。,
