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1、免 疫 应 答 Immune Responses,张永慈免疫教研室022-23542520,教学大纲T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答,一、目的和要求（一）掌握T淋巴细胞对抗原的识别；T淋巴细胞活化的信号要求；效应性T淋巴细胞的作用（二）了解T淋巴细胞活化的信号转导途径。二、教学内容（一）T淋巴细胞对抗原的识别（二）T细胞的活化过程（三）效应性T淋巴细胞的应答效应,免疫应答简介,免疫系统在机体发挥军队和警察的作用:对外:抵御病源微生物和异己成分;对内:清除病变、衰老细胞。以上功能通过 完成。,免疫应答,免疫应答的分类,体液免疫应答,细胞免疫应答,固有性免疫应答,适应性免疫应答,入侵病原微生物较少
2、，固有免疫应答将其快速清除；如果短时间内有大量病原微生物入侵，机体将启动,适应性免疫应答,（Adaptive Immune Response）,适应性免疫应答,是免疫细胞因对Ag的特异识别而活化、增殖、分化，形成效应细胞，并通过其所分泌的Ab/CK表现出一定生物学效应的过程。,T细胞,主要参与细胞,APC,B细胞,过程,抗原识别阶段,活化、增殖和分化阶段,效应阶段,（一）细胞对抗原识别的特点,细胞免疫应答,MHC限制性,双重识别,抗原特异性,MHC类限制,MHC类限制,第一节 T细胞对抗原的识别,一、APC向T细胞提呈抗原的过程二、APC与T细胞的相互作用T细胞与APC非特异性的结合 粘附分子
3、T细胞与APC特异性的结合 TCR,CD4/CD8,（二）APC与T细胞的相互作用,CD4+T细胞:APC,（二）APC与T细胞的相互作用,CD8+T细胞:APC,二 T细胞活化中细胞的黏附分子、协同刺激分子及其辅助作用 1.黏附分子 T细胞 APC（1）LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)4-1BBL（2）CD40L(活化)CD40 CD28 B7(活化)2.辅助作用（1）维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细 胞活化、增殖、分化成效应T细胞。（2）传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增 殖。
4、活化的APC表达B7分子增加。,免疫突触（T细胞突触）,是指在T细胞和抗原提呈细胞识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“脂筏”上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互作用的部位，在免疫突触形成的后期，其中心区为TCR-pMHC、辅助受体、协同刺激分子，周围分布着粘附分子等。,第二节 T细胞活化的过程,第一信号第二信号,二、T细胞活化的信号转导途径,T细胞活化的信号转导：T淋巴细胞受体是由多肽链组成的跨膜蛋白复合体，他的胞外部分可识别特异性抗原太，但胞内部分较短，要借助CD3分子及CD4/CD8分子及CD28等分子的辅助，才能将胞外刺激信号传递到细胞内，使转录因子活化，转位到核
5、内，活化相关基因。,医学免疫学,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,核转录因子,gene,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,活化表现,Gene激活转录,gene,核转录因子,gene,活化表现,三、T细胞活化信号涉及的靶基因,转录因子 效应 IL-2基因的调节是T细胞活化期间细胞因子转录调节的原型,四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,多种CK参与增殖，尤其IL-2。,T细胞,CD4+TCD8+T,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,第三节 效应T细胞的作用,Th1,激活单核-吞噬细胞（M），介导炎症,（1）IL-2、IFN-、CD40L 活化M、Tc,（2）IL-3、GM-CS
6、F 促进M产生,（3）IL-1、IL-6、TNF 活化M、介导炎症,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,2.Tc,特异杀伤靶细胞,靶,致敏Tc,靶,MHC-肽,肽-MHC,“APC”,*识别相、效应相,Ag特异性MHC限制性,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,机制,（1）细胞裂解穿孔素（perforin）（通道）（2）细胞凋亡粒酶（granzyme）TNFFasL,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,FasLFasDD,FADD,DDDED,Caspase8,DNA内切酶活化,核小体断裂,细胞凋亡Apoptosis,*Fas死亡分子,医学免
7、疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,细胞凋亡,Apoptosis形态上PCD功能上,概念：特征生理意义,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,Cuby P28 F2-3 2-4,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,记忆T细胞的形成,CD45RA-CD45RO+,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,*细胞免疫的效应细胞,Th1TcNK细胞M,医学免疫学
8、,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,（三）T细胞活化中IL-2的作用 1.作用 促进T细胞增殖，分化。2.机制 T细胞（启动后进入G1期）分泌IL-2，表达IL-2R 自分泌作用 细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。3.特点 CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2 对此起重要作用。,静止T细胞,活化T细胞,T细胞增殖、分化,第三节 T细胞介导的特异性免疫效应,介导特异性免疫效应的T细胞,Th1细胞,CTL细胞,
9、一、CTL介导的特异性免疫效应 杀伤表达同MHC I类分子结合的特异性抗原的靶细胞。（一）特异性细胞毒效应 1.靶细胞特点(1)病原体在感染细胞内增殖；1）不被所感染的细胞破坏；2）不能接触细胞外的抗体。(2)MHC I类分子表达下降。,2.CTL杀伤靶细胞机制（两种）(1)穿孔素依赖性机制：破坏细胞膜。1）CD8CTL特异识别MHC I-肽复合物(靶细胞 表面)释放活性溶解颗粒 毒性蛋白质（穿孔 素）形成膜孔道 细胞死亡。2）颗粒酶(颗粒酶B)进入靶细胞(通过膜孔 道)胱门蛋白酶（caspases,CPP-32）活化 CAD活化 降解DNA。注：CAD-caspase activatable
10、 deoxy-ribonuclease,(2)穿孔素非依赖性机制 FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合 Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合caspases（caspase 8，caspases 3）的级联反应 核酸酶 CAD活化(去除I-CAD的抑制)降解DNA 诱导细胞凋亡 注:I-CAD CAD抑制蛋白，同CAD结合，抑制其活性。,（二）分泌细胞因子的效应 1.IFN-（1）直接抑制病毒复制；（2）诱导MHC I类分子表达；（3）活化巨噬细胞等。2.TNF-和TNF-（1）协同IFN-活化巨噬细胞；（2）与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。,二、Th1细胞介导的特异性免疫效
11、应 主要免疫效应功能 活化巨噬细胞 介导迟发型超敏反应 诱导活化B细胞产生调理性抗体,（一）诱导巨噬细胞活化的作用 1.活化的两个信号 2.Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位（1）分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓内新单核细胞的产生；（2）分泌TNF-和TNF-：扩张血管和改变血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达,分泌MCP-1 吸引聚集巨噬细胞。,IFN,IFN R,CD40L,CD40,Th细胞,活化,CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌 协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。B7分子和MHC II分子的表达增加。,M,（二）导致炎症反应 介导迟发型超敏反应(即IV型
12、超敏反应)1.迟发型超敏反应概念 效应T细胞同特异性抗原作用后，引起的以单 个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。2.特点（1）参与的效应T细胞：CD4Th1（主要）和CTL细胞；（2）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应；（3）发生较慢，常需2472小时；（4）无抗体和补体参与。,3.发生机制 两个阶段（1）第一阶段：局部抗原提呈细胞摄取、加工处理和提呈抗原给T细胞；（2）第二阶段：效应Th1细胞识别抗原，释放多种细胞因子，导致炎症反应。,分泌的细胞因子及诱导炎症作用,5.临床常见迟发型超敏反应疾病（1）传染性迟发型超敏反应性疾病：如结核、麻风及某些原虫感染等。结核杆菌 侵入巨噬细胞 巨噬
13、细胞活化 细菌被杀死 细菌抵抗杀伤 形成肉芽肿,（2）接触性皮炎 半抗原（小分子）+蛋白质（体内）朗格汉斯细胞摄取、处理、递呈Th1细胞 炎症反应。,（三）辅助B细胞产生调理抗体 CD4Th1细胞 IFN-和IL-2B细胞 调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+靶细胞 结合CR或FcR(吞噬细胞和NK细胞)破坏、清除靶抗原。,1.细胞免疫应答的概念；2.TD抗原处理，加工和递呈的一般途径；3.T细胞的抗原识别方式；4.T细胞活化的信号刺激；5.T细胞介导的特异性免疫效应。,本章要点,Lecture 11-Activation of nave T cells,Nave T cells are a
14、ctivated in lymph nodes and spleen.Dendritic cells are key antigen presenting cells for nave T cells.Nave T cells require MHC/peptide plus antigen-presenting cell costimulation in the form of B7 molecules.Only professional antigen presenting cells express B7 molecules.And these only express B7 when
15、activated.Antigen stimulation without costimulation can lead to loss of T cell responsiveness and immune tolerance.,Reading Chapter 6,How nave,mature abT cells find antigen,Antigen transport.Nave cells are mainly in lymph nodes and spleen.Dendritic cells transport antigen to draining lymph nodes,blo
16、od borne antigens lodge in spleen.T cell entry to lymph nodes.T cells recirculate through lymph nodes using homing receptors,integrins and responding to chemokines constitutively produced by the lymph node stroma.(Parham 6.2-6.3)T cell scan of APCs.T cells scan antigen presenting cells.Interaction i
17、s initiated by adhesion molecules.(Parham 6.4)Antigen recognition.,T cell entry into lymph nodes from capillaries,Recognition by T cells of peptide/MHC on dendritic cell leads to stronger adhesion and a more prolonged interaction.,Figure 3-14,双信号与细胞因子的刺激完全活化,（三）T细胞的活化,主要发生于外周免疫器官,无第二信号刺激T细胞无应答,TCR肽-
18、MHC分子CD3；CD4/CD8,CD28B7CD2LFA3LFA1ICAM1等,第一活化信号,第二活化信号,T细胞活化“双信号模型”,Figure 6-10,Major professional antigen presenting cells.,T细胞活化的“双信号模型”,a.No costimulatory molecules(no signal 2),b.No antigen/TCR signal(no signal 1),c.B7-CD28 activation effect,d.B7-CTLA-4 down regulation effect,T cells encounterin
19、g antigen on non-activated professional antigen presenting cells become inactivated,inactivated,Figure 6-12,Activated,Activated Dendritic cells express B7 molecules,In macrophages and dendritic cells,innate immune signals stimulate B7 expression.,Figure 6-15,Inert proteins do not stimulate B7 expres
20、sion,even if they are foreign.,Figure 6-10,Major professional antigen presenting cells.,It is currently believed that nave T cells require activation by dendritic cells,macrophages or other professional antigen presenting cells.Dendritic cells are most efficient because they not only take up and pre
21、sent antigen,but also because they move efficiently to lymph nodes to encounter nave T cells.These professional antigen presenting cells provide peptide MHC complexes along with a critical costimulation.Costimulation is believed to be a crucial interaction between the innate and adaptive immune syst
22、ems that regulates T cell responses.,Special importance of dendritic cells in activating nave T cells,Adjuvant:important component of vaccines,Ovalbumin,Ovalbumin+Adjuvant,No detectable antibody response,Strong antibody response,Adjuvants work by slowing the release of antigen,promoting phagocytosis
23、,and providing inflammatory signals that promote costimulation,Figure 6-15,Inert proteins given with adjuvants can stimulate a response.,Manipulation of costimulation for therapy,Tumor immunityTumors typically express MHC class I molecules,but fail to provoke an immune response because of CD4 or CD8
24、 T cell tolerance.Some tumors do express unique antigens(such as mutated oncogenes)that could be used to direct killer T cells,but they fail to express costimulatory molecules.,ApproachesForce expression of B7 molecules in antigen tumor cells by gene therapy.Immunize patients with their own tumors i
25、n the presence of powerful adjuvants.,fyn,PLC,Ca+,ZAP-70,激酶链的信号整合,转录因子被活化,早期基因,IL-2基因,IL-2Ra基因,CD4,TCR,LCK,PI-3k,T细胞活化过程中的信号转导,CD45,CD28,CD3,CD45使Lck去磷酸化而激活；Lck造成CD3的ITAM磷酸化；ITAM与fyn，ZAP-70结合，激活PLC，Ca 2+上调；CD28激活PI-3K，激活转录因子。,（四）细胞的增殖和分化,多种CK参与增殖，尤其IL-2。,naive,effectors,Activation,proliferation,diff
26、erentiation,Diverse outcomes of immune activation of mature abT cells,Th1 vs Th2 is defined by distinctive pattern of cytokine expression,How are these cell fate decisions made?,Cross presentation for CD8 priming,Problem:how can nave CD8 cells get activated if activation requires peptide/MHC class I
27、 plus costimulation?This would require that professional antigen presenting cells get infected with virus,for example.A second problem is that viruses that manage to suppress MHC class I would evade detection.Cross presentation of exogenous proteins on MHC class I can be specifically carried out by
28、dendritic cells.,There is an important exception to the notion that class I MHC molecules present peptides generated within the cytoplasm.What if the virus doesnt infect macrophages or dendritic cells?How do viral peptides get presented by professional antigen presenting cells so that an immune resp
29、onse can be induced?The answer is that dendritic cells,but not other cells,have a specialized mechanism for shuttling peptides taken up by endocytosis or phagocytosis into the MHC class I pathway.,Dendritic cell cross presentation of ingested antigens on MHC class I,Cross presentation=Dendritic cell
30、,but not other cells,can take up antigens and shuttle them into the class I pathway.This is most efficient when the antigens are particulateProvides a mechanism to get viral and bacterial antigens into profession antigen presenting cells.This induces an immune response to the offending pathogens.Tre
31、nds in Immunology22:141-148(2001),In some cases,CD8 T cells require T cell help for activation,Note that in almost all cases,two(or more)distinct cell types must be independently activated in order for a productive immune response to occur.In all cases,both innate and antigen-specific stimulus is re
32、quired.,CD4CD8CD8 B,1)Antigen specific2)Innate signals1)Antigen specific2)Innate signals1)Antigen specific2)Antigen specific1)Antigen specific2)Antigen specific,1)Ag+MHC Class II2)B7 coexpressed by APC1)Ag+MHC Class I2)B7 coexpressed by APC1)Ag+MHC Class I2)CD4 effector Ag+MHC Class II1)Ag:sIg cross
33、linking2)CD4 effector Ag+MHC Class II,Failsafe,T细胞分化,胞内感染等,IL-12的分泌,CD4Th0细胞Th1,胞外感染等,IL-4的分泌,CD4Th0细胞Th2,CD8T细胞 CTL,记忆细胞,(五)效应性T细胞的效应,Th1细胞分泌细胞因子及其功能,Th2细胞分泌细胞因子及其功能,巨噬细胞：激活、诱生，募集。Th1 淋巴细胞：Th1、CTL、B细胞 中性粒细胞：活化 吞噬和杀伤胞内微生物 辅助体液免疫应答Th2 参与超敏反应 抗寄生虫感染 吞噬和杀伤胞外寄生菌、寄生虫等。,效应：杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等。机制：*穿孔素：打孔*颗粒酶：促发
34、靶细胞凋亡*FasL：启动靶细胞凋亡*产生TNF等多种细胞因子：杀伤靶细胞*产生多种趋化因子，吸引天然免疫细胞，杀伤靶细胞。,CTL的效应,CTL杀伤靶细胞的机制,Figure 6-1,REVIEW,APC在CMI中的作用T细胞对抗原的双重识别T细胞完全活化所需的双信号及CKT细胞发挥的效应CTL杀伤靶细胞的机制CMI在机体中的角色抗感染，移植排斥，抗肿瘤，超敏反应,Figure 3-11,Concepts,Nave T cells encounter antigen in the draining lymph nodes and spleen,not at the site of infec
35、tion.Antigen encounter involves transport of antigen,often by uptake of dendritic cells followed by their migration.Dendritic cells are key antigen presenting cells for nave T cells.Other important professional antigen presenting cells are macrophages and B cells.Nave T cells require peptide/MHC plu
36、s costimulation.A major source of costimulation is B7 expressed by activated professional antigen presenting cells.B7 expression by dendritic cells and macrophages is often stimulated by innate immune ligands.Encounter of antigen in the absence of costimulation leads to tolerance.And this is a major pathway of self-tolerance to peripheral antigens.Crosspresentation of exogenous antigens on MHC class I molecules is carried out by dendritic cells,but no other cells.Inducing costimulation is an important aspect of vaccine adjuvants.,
