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1、1,溶血性贫血 Hemolytic anemia,2,溶血性贫血是由于红细胞破坏加速，超过了骨髓造红细胞的代偿能力而出现贫血，是一大类疾病的总称。血循环中正常红细胞的寿命约120天，衰老的红细胞被不断地破坏与清除，新生的红细胞不断由骨髓生成与释放，维持着动态平衡。溶血性贫血时，红细胞的生存时间有不同程度的缩短，最短只有几天。,3,当各种原因引起红细胞寿命缩短、破坏过多、溶血增多时，如果原来骨髓的造血功能正常，那么骨髓的代偿性造血功能可比平时增加68倍，可以不出现贫血。这种情况叫“代偿性溶血病”。如果骨髓的代偿造血速度比不上溶血的速度，那么就会出现贫血的表现。,4,红细胞破坏的场所,在正常情况下
2、，红细胞衰老时，红细胞酶的活性降低，正常的能量代谢降低，细胞膜表面发生变化，这样失去功能的红细胞在脾、肝、骨髓的单核巨噬细胞系统中容易被吞噬。只有极小一部分衰老红细胞在血循环中被破坏。在溶血性疾病时，溶血病理有两种情况。一种是血管外溶血，主要发生在脾、肝等器官的单核巨噬系统中，红细胞过早地被吞噬细胞破坏消灭。另一种是血管内溶血，指发生在循环血液中，红细胞被破坏后其内容物直接释放入血浆。,5,溶血性贫血分类 一、按发病机制,第一类红细胞内在缺陷所致溶血性贫血：意思是说红细胞被破坏的机制是正常的，但由于红细胞本身存在着缺陷，以致容易遭破坏。可以分为先天性和获得性两种。其中以先天性或遗传性为多见。先
3、天性红细胞内在缺陷主要与红细胞膜缺陷、与红细胞能量代谢有关酶缺乏和血红蛋白分子异常、卟啉代谢异常四种因素相关。这些溶血性贫血都是遗传性的，临床上较少见。,6,(1)由于红细胞膜先天性异常引起的溶血性贫血，包括：遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性棘形细胞增多症、遗传性口形细胞增多症；(2)由于红细胞酶缺乏引起的溶血性贫血，包括：红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏所致溶血性贫血、丙酮酸激酶(PK)缺乏所致、其他酶(如己糖激酶)缺乏所致；,7,(3)由于血红蛋白异常所致的溶血性贫血，包括血红蛋白病，如镰形细胞贫血、其他纯合子异常血红蛋白病（血红蛋白S病、血红蛋白C、D
4、、E）、不稳定血红蛋白病；海洋性贫血，包括纯合子海洋性贫血、血红蛋白H病。(4)卟啉代谢异常，包括先天性红细胞生成性卟啉病、红细胞生成性卟啉病。获得性红细胞内在缺陷主要有阵发性睡眠性血红蛋白尿，不是先天遗传所致。临床较为多见。,8,第二类细胞外因素引发溶血机制异常所致的溶血性贫血：就是说红细胞本来是正常的，但因异常溶血机制的作用，使红细胞发生某种改变而被破坏。这种红细胞以外的免疫、机械和其他化学、物理、生物以及脾功能亢进等因素是后天获得的。,9,免疫溶血性贫血，如温抗体自体免疫溶血性贫血、冷凝集素病、阵发性冷性血红蛋白尿、药物诱发的免疫溶血性贫血、新生儿同种免疫溶血病；机械损伤的溶血性贫血，如
5、行军性血红蛋白尿、微血管病性溶血性贫血、创伤性心源性溶血性贫血；其他化学物质、物理和机械因素、微生物感染引起的贫血，如化学物品及药品所致溶血性贫血、感染所致溶血性贫血、生物毒素所致溶血性贫血、烧伤所致溶血性贫血；脾功能亢进等。,10,少数病例可见红细胞内在缺陷与外来溶血因素两类原因同时存在，这时贫血将特别严重，如红细胞内葡糖6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏或有不稳定血红蛋白的患者，平时可以无贫血现象，但在服用对正常人无影响的氧化剂药物后突然发生急性溶血。,11,其它分类,二、按溶血发生部位分类1血管内溶血2血管外溶血三、急慢分类1急性溶血2慢性溶血四、按遗传学1.先天性缺陷2.后天获得性,12,血
6、管外溶血的发生机制,发生溶血是由于内外各种因素致使红细胞异常。而红细胞异常往往是胞膜上发生某些化学改变或其变形的物理性能降低。当异常红细胞流经脾脏时，脾脏内的巨噬细胞对红细胞表面化学性质发生改变有特异的感受器，具有识别能力；或红细胞变形性能降低，细胞变得僵硬，不易或不能通过脾窦微循环而被阻留下来，最终由吞噬细胞吞噬、破坏、消灭。肝脏的识别能力不如脾脏，但流经肝脏的血液比脾脏多好几倍，因而肝脏破坏、清除明显异常红细胞的数量却较多。,13,红细胞被破坏后，血红蛋白就在巨噬细胞内分解成珠蛋白和血红素。珠蛋白被进一步水解为氨基酸后进入全身的蛋白质代谢池。血红素在巨噬细胞内血红素加氧酶的作用下，降解为一
7、氧化碳、铁和胆绿素。一氧化碳以碳氧血红蛋白的形式被输送至肺排出。铁游离出来，大部分被转输到骨髓，重新被利用，合成新的血红素分子；小部分以铁蛋白或含铁血黄素的形式贮存在巨噬细胞内。胆绿素在胆绿素还原酶作用下很快变成胆红素后，由血浆转输到肝脏。,14,血管内溶血的发生机制,发生血管内溶血时，血红蛋白分解为 二分体。2个 二分体可与1个结合珠蛋白结合，结合后大部分迅速被转输至肝脏，小部分至脾脏及骨髓，转变为胆红素。血浆结合珠蛋白由肝脏产生，溶血发生时，其浓度降低。血浆结合珠蛋白浓度降低或消失常常被看作溶血（特别是血管内溶血）加重的反映，但还不能用来准确判断溶血的程度。这是由于低浓度的血浆结合蛋白也可
8、出现于肝细胞疾病，而高浓度者则可以出现于炎症、感染、恶性肿瘤等疾病，以致发生轻中度溶血时，血浆结合珠蛋白浓度可以正常，甚或高于正常。血浆结合珠蛋白浓度不降低并不能排除溶血的存在。所以，血浆结合珠蛋白浓度变化对于诊断溶血没有特异性，只可作为参考。,15,游离血红蛋白大量出现在血浆中是血管内溶血的直接依据，正常值0.6mg/dl，大量血管内溶血时高达100200mg/dl。游离血红蛋白由于数量多，不能全部被结合珠蛋白结合，所剩部分被氧化成高铁血红蛋白，然后再分解为高铁血红素和珠蛋白。溶血时，分解后的血红素与血结素及白蛋白结合。血结素不能直接与血红蛋白结合，而能与高铁血红素1:1结合，从而防止了血红
9、素经肾脏排出。高铁血红素-血结素复合物被肝细胞摄取而清除。高铁血红素与血浆白蛋白结合而成的复合物高铁血红素白蛋白，一般在溶血后1248小时出现，而且还能在血循环中存在较长时间，如一次急性血管内溶血发生后多天还能检出，临床上可用作为急性溶血的诊断。,16,溶血性贫血有哪些临床表现,溶血性贫血的临床表现与溶血的缓急、程度和部位有关，因此急性溶血和慢性溶血的症状与体征是不尽相同的。,17,急性溶血：,起病急骤，突然出现寒战、高热，腰背酸痛，气促，乏力，烦躁，亦可见恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状。如是大量血管内溶血，可见血红蛋白尿，尿色如浓红茶或酱油样，亦可有轻度黄疸。如由输血不当引起溶血性反应，则可见
10、少尿、无尿和急性肾功能衰竭。由于急性贫血引起严重缺氧，可见神志淡漠或昏迷、休克和心功能不全。,18,慢性溶血：,起病缓慢，临床上可见乏力、苍白、气促、头晕等慢性贫血症状和体征，同时还可见有不同程度的黄疸。多见有肝脾肿大。较常见的并发症是含胆色素的胆结石，并可继发总胆管阻塞和阻塞性黄疸。如为镰形细胞贫血，常见下肢踝部皮肤溃疡，而且不易愈合。遗传性贫血的症状可因病情的变化而时重时轻。,19,溶血性贫血检验的共性改变,1.增生性贫血表现血象：1.一般的贫血实验室表现2.正常细胞性贫血的表现，即MCV、MCHC正常3.网织红一般来说是升高的4.血片中有特殊形态的RBC。5.一般血小板和白细胞计数正常或
11、增多，但某些溶血性贫血或脾机能亢进时亦可减少。急性大量溶血时，可出现类白血病反应。,20,骨髓象：骨髓穿刺物涂片显示有核红细胞显著增多，脂肪减少，粒、红细胞比例缩小或倒置。幼红细胞有丝分裂象增多。如果同时有叶酸缺乏，则无巨幼红细胞。注意长期大量溶血和骨髓代偿性增生非常旺盛时，可出现叶酸缺乏。如发生再生障碍，可见红细胞显著减少。,21,2Hb的释放 血管内溶血可引起以下变化：（1）血红蛋白血症；（2）血浆结合珠蛋白（Hp）降低由于Hp-Hb易被清除；（3）血红蛋白尿超过肾阈(4)含铁血黄素尿在肾小管上皮形成含铁血黄素（5）高铁血红素白蛋白血症Hp结合外Hb可变成高铁Hb,分解成珠蛋白和高铁血红素
12、，高铁血红素与白蛋白结合转变成高铁血红素白蛋白(6)血红素和血红素结合蛋白（Hx）结合,故可导致血浆Hx降低。,22,3胆红素代谢异常,血清间接胆红素增多，一般很少超过80mg/L。但在初生儿中，由于肝功能尚不健全，可以很高，与贫血的程度不相称。尿内尿胆原和尿胆素增多，但胆红素试验阴性；如同时有阻塞性黄疸或肝病时，则可见胆红素试验阳性。,23,4红细胞寿命缩短：是溶血最可靠的指标。测定方法一般以51Cr为标记的红细胞注入静脉，观察血循环中这些经标记过的红细胞数量减至一半所用的时间，即T1/2（51Cr），这一指标可以反映红细胞生命的长短。正常人红细胞的T1/2（51Cr）为2532天，溶血性贫
13、血时，红细胞生存时间明显缩短，有的只有几天。,24,溶血性贫血实验室检查步骤,25,一、确定是否溶血性贫血1.红细胞生存时间缩短这一发现是溶血性贫血最直接、最确实的证据，但由于放射性核素试验的技术操作不够简便，观察时间又长，故临床工作中很少应用。2.红细胞破坏过多的表现包括以下几点：(1)血清间接胆红素增多，临床出现黄疸(2)尿内尿胆原的排泄量增多。因肝功能不全时有同样发现，诊断价值稍低。如为血管内溶血尚有以下发现,26,(3)血浆结合珠蛋白显著减少或消失。血管外大量溶血时也可减少。有感染、炎症、恶性肿瘤或糖皮质激素治疗时可以增多，因此在解释结果时须考虑其他因素的影响。(4)血浆内出现游离Hb
14、或高铁血红素白蛋白。(5)尿内出现Hb或高铁血红蛋白（急性溶血）或含铁血黄素（慢性溶血）。,27,3.红细胞代偿性增生加速的表现(1)网织红细胞增多。这是溶血性贫血临床诊断最重要证据之一，但须排除其他原因引起者，例如急性出血等(2)骨髓内幼红细胞增生显著增多，有丝分裂像多见。这一点对诊断亦有重要意义。(3)其他血象改变，如红细胞多染性、嗜碱性点彩细胞增多，大小不匀、异形，出现有核红细胞（也可出现于白血病、MDS、骨髓转移癌等非溶血性疾病）4.红细胞损坏的表现，如出现小型球形细胞、盔形细胞或碎裂细胞，或将活细胞作甲紫染色后能见到Heinz小体。,28,二、确定是何种或是何原因引起的溶贫,1.有明
15、显感染、化学毒物接触、服用某些药物、大面积烧伤等病史和发现者，诊断基本上已经很明显。,29,2.抗人球蛋白试验阳性：表示自体免疫溶血性贫血，可进一步作：a.血清免疫学试验以明确抗体的性质；b.查明原发病的性质。(1)Coombs试验阴性而血片中出现球形细胞：考虑遗传性球形细胞增多症；(2)红细胞形态有特殊改变者：靶形细胞提示海洋性贫血、血红蛋白病等，椭圆形细胞增多症，机械性贫血可出盔形或碎裂细胞，镰形细胞贫血可出现镰刀形。(3)红细胞形态无异常，抗人球蛋白试验阴性：这一类还有多种溶血性贫血，常需作进一步特异性或筛选试验。如PNH可蔗糖溶血试验阳性；异丙醇试验或表示不稳定Hb；高铁血红蛋白还原试
16、验阳性表示G6PD缺乏。,30,溶血性贫血的治疗原则,溶血性贫血可由多种不同的原因引起，治疗方法也不尽一致。对溶血性贫血的治疗，原则上有去除病因及对症治疗。去除病因是最有效最根本的治疗方法。对于可以预防的致病原因，预防比治疗更为重要。如果是由红细胞内在缺陷引起的，多属先天遗传性的，目前的医疗水平要纠正或去除病因则很困难。这时一般只能作对症治疗。,31,(2)对症治疗 输血 首先要严格掌握输血的适应症，其次要选用合适的血液成分。如严重的急性溶贫和缺氧危及生命时，输血是抢救生命的重要手段。为了减少输血反应，减轻心脏负担，最好输入浓集的红细胞或冷冻红细胞，这样可以输入较多的红细胞。,32,输血时，应
17、特别注意以下几种情况特殊的溶贫。a.自体免疫溶贫：输血可出现输入的RBC被破坏，反而加重溶血和黄疸。必须需要输血时，应选用配血时凝集反应最小的血液，而且输血速度一定要慢，并随时密切观察，一有反应，立即停输。b.阵发性睡眠性血红蛋白尿：输血可能发生溶血危象和形成血栓，如果病情危重，必须输血，应采用多次洗涤过的红细胞或冷冻红细胞。c.Rh同种免疫引起的新生儿溶血病：须作换血输血，这样一方面可纠正贫血，另一方面则更为重要，它可以换出血浆中的Rh抗体和高浓度胆红素，防止继续溶血和核黄疸。,33,对无尿和肾衰的处理 血型不合的输血后引起急性溶血，出现严重的血红蛋白尿，极有可能导致无尿和肾功能衰竭。研究认
18、为，引起肾衰的主要原因是血型不合引起的免疫性溶血反应时发生休克，血压下降使肾脏血管收缩，供血不足，造成肾组织坏死。处理的办法是采取补液、升压等措施，维持血压在一定的水平，防止发生休克。如果出现无尿，则须采取包括透析等治疗急性肾功能衰竭的措施。,34,其他治疗 注意电解质平衡：急性大量溶血，特别是血管内溶血时，大量红细胞内钾离子被释放入血浆，所以要注意患者的电解质平衡。补充叶酸：慢性溶血时，由于骨髓内红系细胞长期大量增生，消耗了大量叶酸，骨髓内可出现类巨幼细胞。对长期慢性溶血患者，宜补充叶酸。皮质类固醇：对减轻自体免疫溶血性贫血有较好的疗效。脾切除：对遗传性球形细胞增多症消除贫血非常有效，不过脾
19、切除并不能改变红细胞内在的缺陷。脾切除对部分自免溶贫病例亦有效。光疗：能使新生儿溶血病患儿血浆中过高的胆红素发生转变，使之更快排出体外。,35,溶血性贫血的筛查试验,1.血浆游离血红蛋白检测2.血清结合珠蛋白检测3.血浆高铁血红素清蛋白检测4.含铁血黄素尿试验(Rous试验)5.红细胞寿命测定,36,红细胞膜缺陷的检测,1.红细胞渗透性试验2.红细胞孵育渗透脆性试验3.自身溶血试验及纠正试验,37,红细胞酶缺陷的检测,1.高铁血红蛋白还原试验2.氰化物-抗坏血酸试验3.变 性珠蛋白小体生成试验4.G-6-PD荧光斑点试验和活性测定5.丙酮酸激酶荧光筛选试验和活性测定,38,珠蛋白生成异常的检测
20、,1.血红蛋白电泳2.HbF酸洗脱试验3.HbF测定或HbF碱变性试验4.HbA2定量测定5.限制性内切酶谱分析,39,自身免疫性溶血性贫血检测,1.抗人球蛋白试验2.冷凝集素试验3.冷热双相溶血试验,40,阵发性睡眠性血红蛋白尿症检测,1.酸化溶血试验2.蔗糖溶血试验3.蛇毒因子溶血试验,41,遗传性球形红细胞增多症概述,遗传性球形红细胞增多症（HS）多数病例为常染色体显性遗传的慢性溶血性疾病，可能与锚蛋白和收缩蛋白缺陷有关，而收缩蛋白缺陷则为隐性遗传。患者红细胞膜蛋白磷酸化及钙代谢缺陷，钠泵功能亢进，钠、水流入细胞增多，使红细胞表面积减少，逐渐变小而厚，接近球形，变形性下降。这类细胞需更多
21、的ATP以加速钠的排出和钾的摄入，ATP的相对缺乏使膜上Ca2+-Mg2+-ATP酶受抑制，钙易沉积在膜上，变形性进一步下降，易在脾索受阻留而破坏。贫血轻重不等，感染等因素加重贫血后可出现黄疸、再障危象、肝脾肿大。,42,遗传性球形红细胞增多症临床表现,主要的临床表现为贫血、黄疸和脾肿大。这些症状于幼年，甚至新生儿时期即可出现，但不少病人由于骨髓造血功能的代偿，贫血可以不明显或极轻微，直到成年后或中年时才因贫血加重而引起注意。在整个慢性溶血过程中，贫血和黄疸可以有多次发作。几乎所有病人均有轻至中度脾肿大，有时显著肿大。各病人症状轻重很不一致。较多见的并发症有色素胆结石，但不一定出现症状。少数病
22、人在溶血和贫血很严重时，忽然骨髓中红系细胞发生再生障碍危象，此时贫血加重，网织红细胞几乎消失，偶尔中性粒细胞和血小板亦减少，一般于710天后能自动好转。过去认为这种危象的发生可能与溶血过度引起叶酸缺乏有关，现知此危象是因短小病毒感染所引起。,43,球形红细胞增多症实验室检查：,Hb可降至70g/L左右，发生危象时更低。MCV大多仍属正常或稍低，MCHC常轻度增高。血片中可见到球形细胞，多少不一。这种细胞直径较小，圆形，深染，中心淡染区消失。贫血严重时球形细胞多见，贫血轻时可以很少。网织红细胞计数增至520%。可出现有核红细胞。红细胞的渗透脆性明显增高，但在发作较轻时或平时无贫血时，往往只有将红
23、细胞经37温育24小时后才能显示其渗透脆性增高。将病人的红细胞在其自己的血清中在37温育后约1050%红细胞发生溶血（正常红细胞4%),过多的溶血可被预先加入葡萄糖纠正（自溶血试验）。Coombs试验阴性。骨髓中红系细胞增生显著增多。,44,遗传性椭圆形细胞增多症,遗传性椭圆形细胞增多症是一种以外周血液中椭圆形细胞增多至25以上为特点的遗传性疾病。正常人的外周血液中亦可有少数椭圆形红细胞，但至多不超过15，而遗传性椭圆形细胞增多症患者中这种细胞至少有25，更多见的是超过75，甚至多达90。椭圆形红细胞的横径和纵径的比率不超过0.78。遗传性椭圆形细胞增多症患者不全都有溶血现象，临床上发生溶血性
24、贫血者仅占10%15左右。,45,遗传性椭圆形细胞增多症在世界各民族中均有发现。我国亦有少数病例报道。本病为遗传性疾病，由常染色体显性传递。男女均可得病。各家族间溶血的程度很不一致。在部分患者中，本病的基因与Rh血型的基因位于同一染色体上。两种基因不联接时，则溶血较严重。对本病的病因和发病机理目前尚不清楚。初步认为本病的缺陷也在红细胞膜的支架蛋白。各病例的分子异常已发现有多种类型，所涉及的支架蛋白组成可以不同，所涉及的收缩蛋白的分子区域可以不同，膜蛋白缺失的量可以不等。这种异常细胞的破坏主要也是在脾脏内。本病与遗传性球形细胞增多症有相似之处，如细胞形态异常者在脾脏内破坏增多，胞膜中存在着某种通
25、透性方面的缺陷促使三磷酸腺苷（ATP）的利用加速。但致使红细胞变成椭圆形的原因究竟是什么，还有待科学家的进一步探讨。,46,遗传性椭圆形细胞增多症临床表现,根据其所表现的溶血和贫血程度可分成三种类型：溶血不增多，亦无贫血；有轻度溶血，但由于造血功能的代偿作用，可不出现贫血。网织红细胞不超过4，红细胞生存时间比正常稍短。结合珠蛋白低于正常。红细胞渗透脆性大多正常。绝大多数患者属于这一类型。溶血明显加速，有轻度贫血，仅占所有病例的10%15左右。红细胞生存时间缩短，T1/2（51Cr）可以短至5天，网织红细胞可高达20。脾脏常有肿大，黄疸可间歇发作，部分病人可有胆结石，偶见下肢慢性溃疡。急性感染可
26、引起脾暂时肿大，同时使贫血加重、溶血明显。,47,椭圆形细胞增多症实验室检查,贫血者血红蛋白大多在910g/dl左右。最突出的发现是血片中25%90的红细胞呈椭圆形或卵圆形，有的甚至细长如雪茄。红细胞平均8.1m长，5.3m宽；最长者可达12.2m，最狭者仅1.6m。有一些红细胞很小，形状畸形，或呈碎片状，在脾切除后尤为显著。这些细胞虽然形状特别，但红细胞平均体积（MCV）仍属正常或轻度减低，平均血红蛋白浓度（MCHC）正常。新鲜红细胞和温育后的渗透脆性和自溶试验的结果大多正常，但在溶血明显病例中，这些试验的溶血增加。骨髓中有核红细胞仍为圆形，网织红细胞开始出现椭圆形，但其程度不如成熟红细胞明
27、显。,48,如何诊治遗传性椭圆形细胞增多症?,诊断的最主要依据是血片中找到较多的椭圆形红细胞，至少超过25。如在家族中，特别是父母，能发现同样的红细胞形态改变，则诊断更加明确。海洋性贫血、镰形细胞贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血、骨髓纤维化症、骨髓转移癌引起的骨髓病性贫血等病，在血液中也都可见到一定数量的椭圆形细胞，但数量绝不超过25，同时还存在着其他许多特点，因此鉴别诊断并不困难。如果没有贫血或仅有极轻度贫血，则不需治疗。贫血严重者，脾切除能纠正溶血及贫血，并防止可能发生的并发症。脾切除后红细胞形态异常会变得更加明显。,49,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症,红细胞内磷酸戊糖旁路的
28、遗传性缺陷可导致多种酶的缺陷，其中最多见和临床上最重要的是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD）缺陷。患G6PD缺陷症者绝大多数平时没有贫血和临床症状，但在一定条件下，如应用氧化剂药物、蚕豆口服或感染时，可以发生明显的溶血性贫血。极少数病人因酶活性严重缺陷，可以经常有慢性溶血性贫血，以往称为先天性非球形细胞溶血性贫血（型）。,50,发病机制,正常的红细胞在受到氧化剂的损害作用下有保护自己的作用，通过磷酸已糖旁路代谢过程的加速，可产生新生的NADPH以保持GSH于较高水平，从而防止红细胞膜及血红蛋白中硫氢基被氧化。有G6PD缺乏或其他磷酸已糖旁路遗传性缺陷者在红细胞内不能产生足够的GSH，结果巯基被
29、氧化，Hb变性，以变性珠蛋白包涵体形式沉淀于红细胞内。损坏细胞膜的功能，使红细胞过早被破坏。,51,G6PD缺乏症临床表现,一、蚕豆病（favism）是由进食蚕豆后所引起急性溶血性贫血。我国四川、桂林、上海、贵阳、云南、安徽、广东、北京、江西等地均有报道。在广东、四川、广西、湖南、江西等地已列入农村常见血液病。本病系蚕豆中何种物质引起，尚无定论。从蚕豆中提取的蚕豆嘧啶、卡巴胺、多巴异脲脒都未能在体内证实与溶血有关。同一地区G6PD缺乏者仅部分人发病。患者并不每年食蚕豆都有发病，且发病程度与食蚕豆量并不一定成比例。成年人发病低于小儿。因此曾提出本病发病除G6PD缺陷外尚有另一种遗传因素参与，但也
30、未最后肯定。,52,患者中极大多数为儿童，3岁以上占病例的70%左右。男性显著多于女性。乳儿可通过吮奶而发病，均发生于每年的35月间蚕豆成熟季节。起病多急骤，均在食新鲜蚕豆后几小时（最短2h）至几天（一般12d，最长15d）突然发作，其严重程度与食蚕豆量无关。有时仅食12粒也会发病。患者贫血严重，黄疸显著，伴有血红蛋白尿。重症患者尚有酸中毒及氮质潴留。在高发地区通过普查普访，发病率有明显下降。患者或家族中有过本病历史者均应禁食生熟蚕豆，但晒干、煮沸及去皮等处理也许可降低致病力。治疗以反复输血及用肾上腺皮质激素为主。严重病例应积极纠正酸中毒。从发病到尿隐血消退与溶血停止约7d。至血象恢复约需14
31、d。在此期间再服蚕豆仍可引起溶血。所以溶血自限为本病特点。,53,二、药物诱发的溶血性贫血 也称为伯氨喹啉型药物溶血性贫血。可引起溶血药物有氨基喹啉类（如伯氨喹等）、磺砜类（如氯苯砜等）、磺胺类（如磺胺异噁唑、柳氮磺胺吡啶等）、硝基呋喃类（如呋喃妥因、呋喃唑酮等）、镇痛药（如阿司匹林、乙酰苯胺等）及维生素K、丙磺舒、对氨水杨酸、奎尼丁、氯霉素等。除G6PD缺陷外，溶血与药物或其代谢产物的氧化作用有关。真正机制尚未完全阐明。G6PD缺陷红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀成海因小体。,54,溶血程度与酶
32、缺陷程度及药物剂量有关。急性溶血可伴血红蛋白尿等血管内溶血征象。服药后23d有症状如发热、腰痛和腹痛，检查有黄疸，持续约7d左右。溶血有自限性，20d后即使继续用药，溶血也有缓解趋势，由于溶血后骨髓代偿增生，大量新生红细胞具有较强G6PD活力之故。如果药物剂量不断增加，可发生第二次溶血。反复和持续用药可发生慢性溶血性贫血。感染、糖尿病酸中毒或肾功能不全可诱发或加重溶血。停服有关药物是治疗关键。应迅速控制感染或纠正酸中毒。肾上腺皮质激素或反复输血可能有效。,55,三、感染诱发的溶血性贫血 病原体可为细菌或病毒，常见为肺炎、肝炎、伤寒及流感。四、无诱因的溶血性贫血 某些G6PD严重缺乏型患者可在无
33、任何诱因下发生慢性溶血性贫血，按自体溶血试验分类为型，大多有以下一些特征：温育后红细胞渗透性脆性仍正常；温育后自体溶血试验阳性，加入葡萄糖及ATP后，溶血可部分被纠正；无异常血红蛋白血症，Coombs试验阴性；铁粒幼细胞较多见，尤在切脾后；切脾效果不理想。患者自幼儿时期即可有轻至中度贫血，溶血可因感染、服药而加重。脾常肿大，血中球形细胞不增多。输血及用肾上腺皮质激素可使病情好转。切脾应严格掌握指征。,56,五、新生儿黄疸 有G6PD缺陷的新生儿可发生溶血性贫血伴黄疸，症状可因注射维生素K或接触樟脑丸而加重。症状大多出现于婴儿出生24h后，需与新生儿同种免疫性溶血鉴别。如处理不当可发生核黄疸，后
34、果严重。治疗除换血疗法外，目前多用光照疗法或苯巴比妥注射。,57,实验室检查,主要检测G6PD活性，和G6PD的分子生物学检查，如核苷酸序列分析、限制性片段长度多态性分析、PCR等技术。,58,1.高铁血红蛋白还原试验【原理】高铁血红蛋白还原试验(methemoglobin reduction test,MHb-RT)是用亚硝酸盐作用于红细胞可使Hb氧化成MHb（褐色），MHb在NADPH（还原型辅酶）作用下通过亚甲蓝的递氢作用还原为亚铁血红蛋白（红色）。G6PD缺乏的红细胞由于NADPH的生成减少或缺乏，MHb还原率下降。,59,2.G6PD荧光斑点试验【原理】G6PD荧光斑点试验(fluo
35、rescent spot test)，即红细胞中G6PD如活性正常，可使反应液中6磷酸葡萄糖氧化成6磷酸葡萄糖酸，同时使NADP（氧化型辅酶）还原为NADPH，后者在长波紫外光（365nm）下显蓝色荧光，而NADP无荧光。G6PD缺乏时反应不能顺利进行，不出现荧光。,60,3.G6PD四氮唑蓝（NBT）试验【原理】NADPH通过1-甲氧吩嗪二甲基硫酸盐的递氢作用，使浅黄色的硝基四氮唑蓝还原成紫色的甲臜，在650nm处测定光密度，反映NADPH生成量，后者生成多少与G6PD活性呈正相关。,61,阵发性睡眠性血红蛋白尿,Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH
36、 是一种获得性造血干细胞疾病，患者的红细胞膜对激活的补体异常敏感，临床特点为特别好发于睡眠时的间歇性血红蛋白尿和持续的含铁血黄素尿。,62,PNH的发病机制,由于骨髓损伤，使造血干细胞基因突变，产生病理性克隆，当克隆增殖到一定程度时即出现临床症状。血细胞缺乏多种经糖化肌醇磷脂（GPI）锚定于膜上的蛋白，其中导致细胞对补体异常敏感的主要是膜蛋白衰变加速因子（DAF，CD55），反应性溶血膜抑制物（CD59）及C8结合蛋白等。粒细胞和血小板也可有缺陷。,63,PNH的临床表现,典型的病例以熟睡时出现阵发性血红蛋白尿为特征。大部份病人起病缓慢，少数突然发病，主要表现贫血，可有黄疸、肝脾轻度肿大和出血
37、。Hb尿发作的频度不一，典型的发作一般在早晨较重、下午较轻、伴有寒颤、发热、腰痛、黄疸等症状。感染、酸性药物、铁剂、输血、过劳、情绪波动、手术等均可发作的诱因。由于溶血、及红细胞释出促凝物质等原因，在少数病人可引起血栓形成和血管栓塞。发生顽固性头痛等症状。,64,PNH的实验室检验,（1）血象：多数贫血严重，网织红细胞升高，粒细胞、血小板多减少。（2）骨髓象：多数患者增生活跃，尤以红系增生明显，少数增生正常或减低。（3）溶血试验：Hb尿发作期尿隐血试验、含铁血黄素试验阳性，蔗糖溶血试验可作为筛选试验，酸溶血试验是确诊PNH的重要依据，蛇毒溶血试验等可作为参考试验。（4）应用流式细胞术检测粒细胞
38、和红细胞CD59及CD55减低，对PNH的诊断灵敏度和特异性都较高。,65,治疗与预后,治疗：输血、雄激素、强的松、铁剂、抗凝药物、骨髓移植等预后：病程漫长，症状时轻时重，一般病人生存时间为510年，但有一些病人可生存20年以上，少数病人症状逐渐减轻。死亡原因有严重贫血、重要器官的血管血栓形成、出血、感染等。,66,自身免疫性溶血性贫血(Autoimmune hemolytic anemia，AIHA),是一种获得性溶血性疾患，由于免疫功能紊乱产生抗自身红细胞抗体，与红细胞表面抗原结合，或激活补体使红细胞加速破坏而致溶血性贫血。国外报道本病约占溶血性疾病患者总数的1/3。国内AIHA的发病率仅
39、次于阵发性睡眠性血红蛋白尿症，占获得性溶血性贫血疾患的第二位，女性患者多于男性，以青壮年为多，其中温反应性抗体型约占80。,67,病因在临床上根据发病原因一般把AIHA分为原发性和继发性两大类。根据抗体类型可分为温反应性抗体型和冷反应性抗体型。温抗体与抗原反应最适宜温度是37；主要为IgG，少数为IgM，为不完全抗体。冷抗体又分为两种：冷凝集素与红细胞结合的最适宜温度是2-4，温度上升结合力减弱，冷溶血素在16时与红细胞结合，温度升高结合力无明显减弱。原发性温抗体AIHA病因不明，约占60，女性多见，在温抗体病例中Coombs阴性者占58-427。继发性患者约占40。继发性者伴发于淋巴系统恶性
40、增殖性疾病及与免疫有关的疾病，如淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等以及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、某些细菌和病毒感染，尤其是儿童病毒感染，免疫缺陷综合征，溃疡性结肠炎等。,68,冷凝集素病多数为原发性，主要系IgM，偶为IgA,继发性多发生于淋巴系统恶性肿瘤性疾病；某些感染如支原体肺炎、传染性单核细胞增多症血清中冷凝集素效价增高，但一般效价较低不产生临床症状。阵发性冷性血红蛋白尿多数为继发性，继发于梅毒者多见，亦有继发于其他自身免疫性疾病及病毒感染，如麻疹、流行性腮腺炎等,69,临床表现,(1)温抗体型自身免疫性溶血性贫血原发性AIHA者多见于女性，年龄不限。临床表现多样化，一般起
41、病较慢，表现头晕、乏力等贫血症状。偶见急性发病，有寒战、高热、腰背痛等。可见皮肤粘膜苍白、黄疸。半数以上有脾肿大，1/3有肝大。继发性AIHA常伴有原发性疾病的临床表现。(2)冷凝集素综合征(CAS)以中老年患者为多，寒冷环境有耳廓、鼻尖，手指发绀，但一经加温即见消失。除贫血和黄疸外，其他体征很少。在天气温暖时贫血可存在，在冬季可有急性发作或加重，甚至出现血红蛋白尿。(3)阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)多数受寒后即有急性发作，表现为恶寒发热(体温可高达40)，全身无力及腰背痛。随后即有血红蛋白尿，多数持续几小时，偶有几天者，可有黄疸和脾大。,70,实验室和其他辅助检查,(一)温抗体型自身免疫性
42、溶血性贫血1血象 贫血程度不一，有时很严重，可暴发急性溶血危象。血红蛋白可以降至30g/L以下，MCV大多正常，血片上可见多量球形红细胞及数量不等的幼红细胞及少量铁粒幼细胞。偶见红细胞被吞噬现象。网织红细胞增多2骨髓象 骨髓呈幼红细胞增生象，偶见红细胞系统轻度巨幼样变。3抗人球蛋白试验(Coombs试验)直接试验阳性，主要为地IgG和G3型；间接试验可为阳性或阴性。,71,(二)冷凝集素综合征(CAS)1血象 慢性轻至中度贫血，网织红细胞增多。白细胞和血小板正常无红细胞畸形及大小不一。2冷凝集素试验 阳性，4效价可高至1：1000甚至1：16000，30时，在白蛋白或生理盐水内，如凝集素效价仍
43、然较高，有诊断意义。3抗人球蛋白试验(Coombs试验)直接阳性，几乎均为C3型。4其他 可有轻度高胆红素血症，反复发作者有含铁血黄素尿。,72,(三)阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)1血象 发作时贫血严重，进展迅速，网织红细胞增多。周围血液有红细胞大小不一及畸形，并有球形细胞、红细胞碎片及嗜碱性点彩细胞及幼红细胞出现。2反复发作有含铁血黄素尿。3冷溶血试验阳性。4抗人球蛋白直接试验在溶血发作时或发作刚过时阳性。,73,常规治疗,1.原发病的治疗对继发AIHA，要同时治疗原发病，继发AIHA，占69%。2.肾上腺皮质激素对温抗体型有效。3.免疫抑制剂硫唑嘌呤（6MP）每日13mg/kg，内服。3
44、3%的病例有效，可伍用小剂量（1020 mg/日）泼尼松，则疗效更好。4.对冷抗体型AIHA此型较温抗体型少见，予保暖和支持疗法，瘤可宁（CB1348）38 mg/m2,内服，治疗该病有效。5.脾切除对原发性者52%，继发性AIHA37%有近期疗效。6.试用大剂量静脉球蛋白（IVIG）每日400 mg/kg，用5天。7.血浆置换（PE）对其他治疗无效时，可采用此法有效。,74,预后与转归,多数病例病程较长，可有多次发作和缓解，贫血严重者不治疗或无适当治疗，40%死亡。自采用各种疗法以来，死亡率仍有10%左右。死因为严重贫血或并发症。继发AIHA的预后决定于原发病的性质，病毒感染引起的，预后较差
45、。约3/4以上患者因这类原发病加上溶血性贫血而死亡。间接抗人球蛋白试验阴性者对治疗的效应往往比阳性者为好；红细胞表面覆盖有补体的，治疗效果和预后较差。补体的产生大多与原发疾病有关。严重贫血，血小板减少、白细胞减少及网织红细胞减少，都是预后不良的征象。最常见的死因为严重贫血而发生的心力衰竭、急性肾功能衰竭，败血症和肺栓塞等。,75,海洋性贫血(地中海贫血),海洋性贫血是溶血性贫血中的一大类型。由于最早在意大利、希腊和其他地中海区域的民族及其移民的后裔中发现此病，所以当时叫“地中海贫血”。后来发现除地中海地区之外，其他临接海洋的地区也是本病的高发区，所以又叫“海洋性贫血”。海洋性贫血是由于常染色体
46、遗传性缺陷，引起珠蛋白肽链合成障碍，使一种或几种珠蛋白肽链数量不足或完全缺乏，从而造成这种珠蛋白链参与的血红蛋白的合成量减少。各珠蛋白链本身的氨基酸顺序并无异常。其中珠蛋白链合成受抑者，叫做“海洋性贫血”；珠蛋白链合成受抑者，叫做“海洋性贫血”。地中海、中东、阿拉伯、印度、东南亚地区海洋性贫血发病率最高；东南亚，包括我国南方是海洋性贫血的高发区。,76,血红蛋白病（Hemoglobinpathy),血红蛋白（Hemoglobin Hb）一正常Hb的组成、结构及遗传控制Hb的分子结构 结合蛋白：血红素 珠蛋白（Heme)(globin),77,78,79,二 Hb种类,分两大类：链（类链）：、-
47、141个氨基酸 组成 链（类链）：、(G、A）-146个氨基酸组成,珠蛋白链（种）：、,80,H b 类型：,成人Hb：Hb A 22 9798%Hb A2 22 23%Hb F 1%胎儿Hb：Hb F 22 胚胎Hb：Hb Gower 22(妊娠12周内)Hb Gower 22 Hb Portland 22,81,3.人类珠蛋白基因结构和表达,类珠蛋白基因簇类珠蛋白基因簇,类珠蛋白基因簇:,基因有两个:1、2,每个正常个体：,12/12,82,类珠蛋白基因簇:,83,84,4Hb的发育演变与遗传控制,Gower,基因,Gower,Portland,转录翻译,85,Hb发育演变与遗传控制的特点
48、,胚胎早期先合成和HbGower 同时或稍后合成和Gower、Portland 12周时和逐渐消失，链迅速增加，开始合成，HbF为主。妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA为主。,86,二Hb病的分类和分子基础,Hb病的分类异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构 改变地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链 合成缺乏或合成量异常（一）异常Hb病异常Hb的分子基础 单个碱基的替代（90%）,87,错义突变：原密码子另一密码 例：HbS（镰形细胞贫血症）,无义突变：原密码子终止密码 例：Hb Mckees-Rock 144AAGUAUCACUAAAAGUAACACUAA,6 GAA GUA,88
49、,例：Hb Constant Spring-141CGUUAA-CGUCAAGCU-UAA,移码突变：增加或减少一或几个碱基对 例：Hb Wayne 137ACCUCCAAAUACCGUUAA 苏丝赖酪精,终止密码突变：终止密码编码氨基酸密码,89,整码突变：增加或减少一或多个密码子 例；Hb Gum Hiu,89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCAC GUG-丝谷亮组半胱门冬赖亮组缬-,-丝谷亮组缬-,90,融合基因：由两个不同的基因联接而成,例：Hb Lepore,91,2异常b 的类型,分子外部的氨基酸替代例：镰形细胞贫血症（b）6 GAA（谷氨酸）GUA（缬氨酸）临床症
50、状：严重的慢性溶血性贫血 患者多在成年期死亡 诊断：血涂片“镰变试验”阳性 电泳：有一“”区带,92,93,94,95,分子内部的氨基酸替代,不稳定b（ub）b肽链上的氨基酸被替代后，使b分子构型改变，导致b变性沉淀，形成亨氏小体（einz）。,杂合子（ub/HbA）：常因感染或服用氧化性药物而诱发病,96,（二）地中海贫血（地贫）（Thalasemias-Thal),分类 地中海贫血：链合成不足或缺陷 地中海贫血：链合成不足或缺陷 特点：b 都表现为低色素性贫血,97,地中海贫血（地贫）,正常人：2 2,地贫的类型：,纯合子 杂合子,地(地贫),98,地贫的临床类型：,Hb Bart胎儿水肿
