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1、,病例对照研究Case-Control Study,第五章,病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一。病例对照研究也称回顾性研究（retrospective study），是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素，由果及因的回顾性研究方法。,病例对照研究,第一节 基本原理,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照搜集研究对象既往各种可能的危险因素的暴露史测量并比较两组各因素的暴露率和暴露水平的差异，判断因素与疾病之间是否存在统计学关联及关联程度大小。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后、再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险
2、因素而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,第一节 基本原理,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集研究对象既往各种可能的危险因素(如环境因素、遗传因素、内分泌作用以及保护因子的缺乏等)的暴露史测量并比较两组各因素的暴露率和暴露水平的差异，判断因素与疾病之间是否存在统计学关联及关联程度大小的一种观察研究方法。,OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,病例对照研究资料整理表,OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,暴露因素,指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某种特征，或处于某种状态，这些因素、特征或状态即为暴露因素。如：年龄
3、、性别、BMI、特殊职业暴露、环境污染、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动等。暴露因素可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量。通常把导致疾病事件增加的暴露因素称为危险因素（risk factor）或致病因素；把导致疾病事件降低的暴露因素称为保护因素,病例对照研究的特点观察法疾病发生后进行由“果”推“因”分成病例组与对照组分析暴露与疾病的联系暴露是由研究对象从现在对过去的回顾 暴露并不限于外界因子，调查时暴露因素可以多项。不能验证病因用途用于广泛探索疾病的可疑危险因素为队列研究提供明确的病因线索,最早病例对照研究1843年Guy向统计学会的报告-分析职业暴露与肺结核发生的关系最早出现病例对照研究
4、的概念1844年Louis的著作符合现在病例对照研究概念1926年Lane Claypon 报告-生殖因素与乳腺癌关系的研究1947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究,研究简史,20世纪60年代以来孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系,病例与对照不匹配病例与对照匹配频数匹配个体匹配,第二节 病例对照研究
5、的类型,一、病例与对照不匹配（成组比较法）,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数病例组人数,二、病例与对照匹配,匹配：或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。分类频数匹配个体匹配,频数匹配（又称成组匹配，群体匹配）对照组与病例组的匹配因素所占比例一致，即对照组和病例组在某些特征或变量的构成比例一致，(两组的男性都是50)个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配：给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同
6、。一个病例配1M个特征与变量一致的对照者，组成一个分析单位。11匹配时称为配对，1M比例匹配时称匹配或配比。,匹配的目的控制混杂因素的作用，提高研究效率和统计学功效，提高比值比的精确度匹配法注意事项 慎重选择匹配因素；以下不能作为匹配因素 可疑病因研究因素与疾病因果链上的中间变量匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度（over matching）”比例一般为1:1，也可以 1:2，甚至1:3或 1:4，最多不超过1:4；,三、衍生的研究类型,病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，
7、扬长避短。巢式病例对照研究病例-队列研究病例交叉研究单纯病例研究病例时间对照设计,巢式病例对照研究（nested case control study）,将传统的病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种研究方法，即在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究（主要是匹配病例对照研究）。可分为前瞻性巢式病例对照研究和回顾性巢式病例对照研究。,巢式病例对照研究的基本原理,按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随 访随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止匹配 按病例进入队列的时间、性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择
8、1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料,1992年Ross用巢式病例对照研究分析上海肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系18244名中年男性队列中发现22例肝癌每例配5或10个对照检测研究开始时的尿样发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后，为3.8(1.212.2)。黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据,病例-队列研究（case-cohort study）,队列研究与病例对照研究的结合基本原理 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时，队列中出现的被研究疾病的所有病例作病例组与随机对照组进行比较可同时研究
9、几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本,病例-队列与巢式病例对照研究的区别,对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析病例-队列与巢式病例对照研究的优点 因果关系清楚 资料可靠 论证强度高 省时省力省钱 适合于分子流行病学研究,应用实例,橡胶职业接触与肺癌关系的病例队列研究1.研究对象：1972年上海市中山医院对某橡胶厂职工进行研究，参加者共1598人(男934人，女664人)作为研究对象，其中死于原发性肺癌者共51人，作为病例组；在剩下人群中抽取302名作为对照组,2.职业接触定义：总
10、结出五类可疑致癌，即(1)亚硝胺接触为主，包括胶鞋、内胎、硫化；(2)芳香胺接触为主，为炼胶、胶鞋、硫化；(3)滑石接触为主，为内胎、炼胶、机修；(4)碳黑接触为主，为炼胶、机修、胶鞋；(5)溶剂接触为主，为成型、内胎和机修。3.调查内容：对对象调查了职业史、家庭经济状况、吸烟、被动吸烟、饮茶、饮酒、家庭燃煤(气)、以及上面的接触史等项目。4.方法：采用相对危险度进行分析,病例交叉研究(case-crossover design),1991年美国Maclure提出病例交叉设计的方法基本原理如果暴露与某急性事件有关，那么在事件发生前较短的一段时间（危险期）内，暴露的发生应比事件发生前较远的一段时
11、间（对照期）内更频繁。,病例交叉研究,病例和对照两部分信息均来自于同一个体病例：危险期：急性事件发生前一段时间对照：对照期：危险期外特定的某段时间（如服药、运动等）比较危险期和对照期内的暴露信息如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。仅适用于效应短暂的研究，不适用暴露随时间变化的情况据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。,病例病例研究（case case study）,也称单纯病例研究或病例系列研究1994年Piegorseh、B
12、egs等提出基本原理确定某一患病人群作为研究对象以具有某一基因型的患者作为病例组以无该基因型的患者作为对照组根据基因型与环境暴露情况按病例对照的方式处理资料例如利用某一疾病的的患者群体来评价遗传（基因）与环境的关系（交互作用）应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值),研究示意图,单纯病例研究,环境暴露,基因型,病人,+,-,+,-,+,-,OR=ad/bc当ORge1时,有正相乘模型交互作用当ORge=1时,无相乘模型交互作用当ORge1时,有负相乘模型交互作用,E+,E-,G-,G+,b,a,d,c,环境暴露与基因型,病例时间对照设计
13、,1995年，Suissa提出在病例交叉设计的基础上另设一组对照，对照组中每个研究对象也观测两次，以消除暴露随时间变化的情况,第八节 新的研究类型,巢式病例对照研究病例-队列研究,巢式(套式、嵌入式)病例对照研究,nested case control study 按队列研究的方式进行，收集每个队列成员的暴露信息及有关混杂因素，确定随访期内发生的病例作为病例组，对照来自同一队列，然后进行病例对照研究。,病例-队列研究（case-cohort study）,又称病例参比式研究（case-base reference study）原理研究开始时在队列中随机选取一组样本作为对照，观察结束时，队列中出
14、现被研究疾病的所有病例作为病例组特点可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，对照组是同一组随机样本,两种研究方法的比较,相同点对队列中的每个成员进行观察与分析不同点对照是随机选取，不与病例进行匹配 对照如发生被研究疾病，既为对照又为病例1个随机对照组可同时和几个病例组比较,两种研究方法的优点,按队列研究设计进行，资料收集在发病前，故因果关系清楚，资料可靠，论证强度高资料处理与分析按病例对照研究的方式，省时省力省钱兼有病例对照研究与队列研究两者之优点,巢式病例对照研究的优点：统计效率高统计方法常用收集资料简便 病例-队列研究的优点：对照随机选择,代表性好对照选择不受时间限制，选择快一组对
15、照可同时与几种病例组比较,第三节 研究实例,实例1 吸烟与肺癌,Doll和Hill于1950年报道了他们应用病例对照研究的方法研究了吸烟与肺癌的关系。709例肺癌病例（伦敦20所医院）709例非肺癌对照病例（同一间医院，同性别、年龄差别不超过5岁）,肺癌病例对照研究吸烟史比较,OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc=(68859)/(65021)=2.97,肺癌病例对照研究吸烟史比较(男性),OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc=(64727)/(6222)=14.04,肺癌病例对照研究吸烟史比较(女性),OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc=(4132)/(2819)=2.47,实
16、例2 已烯雌酚激素与阴道腺癌,研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst 19661969年收治7例阴道腺癌患者，发现：7例全是腺癌（通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见）7例年龄1522岁（过去腺癌年龄均大于25岁）,研究方法,Herbst对阴道腺癌危险因素(阴道局部刺激史、性生活史、避孕药物、母亲妊娠期间的情况)进行探索7例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见下表。,阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较,研究结果,
17、研究结果,在比较的因素中，只有三个因素差别有显著性母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P0.00001)母亲以前流产史(P0.01)此次怀孕阴道出血史(P0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。,第四节病例对照研究的设计与实施,一、一般步骤（一）提出病因假设（二）制定研究计划（三）收集资料（四）整理和分析资料（五）总结并提交研究报告,二、具体实施（一）提出病因假设根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设。如：影响肺癌的因素：吸烟、“二手烟”、空气污染、厨房油烟等等,（二）明确研究目的，选择
18、适宜的对照形式对照形式成组比较法匹配法匹配因素：年龄、性别、居住地、出生地、社会经济水平等匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过头”匹配比例一般为1:1，也可以 1:2，甚至1:3或 1:4，最多不超过1:4（2R/(R+1)）匹配过头(overmatching):把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。,选择对照形式研究目的为广泛探索病因：采用不匹配或频数匹配小样本研究或罕见病或病例的某种构成特殊：采用个体匹配以较小样本量获得较高的检验效率可采用1:R的匹配法，R值越大，效率越高，但R值不宜超过4,成组设计,把患某种疾病的病人
19、作为病例组，不患该病的人作为对照组，比较这两组人群的暴露史。该类型简单易行，但结果可能受一些重要的混杂因素干扰，影响结论的可靠性。,成组设计实例,Tuyns等（1977年）报道了食管癌与饮食习惯的研究，病例是从当地医院收集的1972年至1974年的200例男性食管癌病人，对照是按选举号顺序随机抽取的778名当地居民，但只有775人提供了完整的调查数据。两组对象填写了详细的食物调查表，包括吸烟、各种含酒精饮料和其它食物。,匹配设计,为了消除重要的已知混杂因素对研究结果的影响，按病例的混杂因素水平选择1到数例匹配的对照，共同形成一个匹配组。保证了病例组和对照组在匹配的混杂因素（如婚姻状况和年龄）方
20、面分布一致，避免了混杂因素。,匹配设计实例,1976年mack等报道了子宫内膜癌的病例对照研究，病例是从美国洛杉矶退休团体收集的63例新发子宫内膜癌病人，按每个病例的婚姻状况和年龄配取4例对照，对照没有做子宫切除，即仍然处于发癌的风险人群。,（三）病例与对照的来源与选择,1.要求诊断可靠，标准要客观、严格、统一，尽量使用金标准。选择确诊的新病例 2.来源总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例（代表性好，实施难度大）。医院住院或门诊的病例（现患或既往病案记录）（方便，代表性差，可能产生选择偏倚）,病例的选择基本原则 代表性（无偏样本）病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或
21、源人群 可比性 两组主要特征方面无显著性差异注意选择性偏倚疾病的诊断标准病例的类型：新发病例、现患病例、死亡病例。新发病例所提供的信息较为准确,病例和对照常用的选择方法,（四）确定样本量,1、影响样本量的因素病例组的暴露率（P1）和对照组暴露（P0）预期的研究因素的效应强度：优势比（odds ratio,OR）值 把握度1-,2、估计方法,查表法公式法：非匹配设计且病例数与对照数相等,近似公式：,暴露组患病率,对照组患病率,例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。估计人群中吸烟率20%，预期吸烟者发生肺癌的相对危险度约为2.0，设=0.05（双侧），=0.10，估计样本含量n。
22、,代入公式得：,病例组与对照组，各需232人,病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c,对照组例数为c*n,1:1匹配设计总对子数,（五）获取研究因素的信息,1、变量的选定：变量的数目、具体项目。研究因素、可疑因素、混杂因素。多个侧面反映2、变量的定义：国际、国内统一标准3、变量的测量（定量、分级）：注意：病例组与对照组的调查项目相同最好有记录或材料作依据客观指标更好,（六）资料的收集,资料来源医院病案记录，疾病登记报告等摘录检测病人的标本或病人的环境获得 对病例或对照的询问调查中取得询问调查,原则调查表的设计需要各专家的参与（流行病学、临床医学、统计学、心理学、社会学）调查实施
23、前，调查员要经过细致而严格的培训 编写调查员手册监督与审查 总之，调查员的素质、调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。,调查表,定义也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具封闭式：你的性别(1)男(2)女开放式：年龄_，出生日期 内容调查表的名称、编号一般项目:姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期等,资料收集的方法,（1）询问：包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。（2）查阅记录：包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。（3）测量：包括测量各种指标，如机体、环
24、境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4）现场观察：根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。,第五节 资料整理与分析,一、资料的整理,原始资料的核查原始资料的录入资料的分组、归组,二、资料的分析,资料分析的目的比较病例与对照组中研究因素暴露的比例，估计研究因素与疾病发生的危险度。控制潜在混杂因素的混杂作用，从而对研究因素与疾病的关系做出正确的估计。,描述性统计分析,推断性的统计分析,一般特征（年龄、性别、职业等）,分布频率,病例组暴露率,对照组暴露率,有无显著性差异,暴露与疾病的联系强度,资料的分析,（一）描述性统计1、描述研究对象的一般特征性别、年龄、职业等频数匹
25、配应描述匹配因素的频数比例均衡性检验比较病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关。如不可比需要分层分析,（二）推断统计,OR(odds ratio)：又称优势比，比值比，交叉乘积比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值 OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc,比值：是指事件发生的概率与不发生的概率之比病例组有暴露史与无暴露史的概率之比 a/m1/c/m1对照组有暴露史与无暴露史的概率之比 b/m0/d/m0以暴露比值/无暴露比值或有病比值/无病比值计算的OR值结果一致,暴露与疾病的
26、联系强度的指标队列研究：RR=暴露组发病率（或死亡率）/非暴露组发病率（或死亡率）病例对照研究：由于无暴露组和非暴露组的观察人数，而只是所有病例和所有对照的有代表性样本，故无法直接计算真实的发病率或死亡率，也无法计算相对危险度，只能计算比值比OR。OR=ad/bca,OR特点,与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度 如果能满足2个条件时，OR RR所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好疾病的发病率或死亡率不高时OR能用来估计RR,OR值和RR值的区别和联系RR值为暴露组和非暴露组的发病率之比，而OR值为病例组和非病例组的暴露率之比在不同
27、患病率和发病率的情况下，OR和RR是有差别的，只有在疾病率小于5时，ac的乘积趋于小，OR值是RR值的极好近似值。,1、不匹配不分层资料的分析,2检验四格表的专用公式,暴露与疾病联系强度的OR,OR的95%可信区间,（1）2 检验四格表的专用公式,M-H法公式,其中E()为a的期望值；V()为a的方差,例：食管癌发病因素的研究,四格表的专用公式,M-H法公式,两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，需要计算OR。,（2）OR值的的点估计值（样本值）,2）Miettinen氏卡方值法,（3）OR的95%可信区间 1）Woolf自然对数转换法,结果表明吸烟者患食管癌的危险性是
28、不吸烟者的2.87倍，OR的95%的可信区间是在2.183.78之间,=OR(11.96/),分层分析识别混杂因素先将各层资料按不分层资料分析方法进行比较，然后再分析分层后有关变量与疾病的总的关系。齐性检验（Woolf齐性检验）两组人群OR值没有显著性差别，则计算合并OR值，用统计学方法消除混杂作用影响，OR值有显著差异，不宜再计算合并OR值计算合并OR与2值,2、不匹配分层资料的分析,不匹配分层资料的分析,（1）分层资料的整理,（2）计算Mantel-Haenszel卡方值,E(ai)=m1in1i/ti,（3）计算合并OR值,OR的95%CI=,（4）计算OR的95%可信区间,例,886例
29、食管癌病人与对照的病例对照研究 先将资料按不分层资料分析方法进行比较，然后再分析分层后有关变量与疾病的总的关系。,结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.183.78之间,不分层,2=31.9,OR=2.29 认为饮酒与食管癌有联系，而生活中饮酒与吸烟关系密切，所以饮酒可能是混杂因素,（1）按饮酒与否分层 计算OR值,饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层OR(2.87)不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多 表明饮酒是混杂因素，饮酒可能加强吸烟的作用 用统计学分层分析估计其作用大小,合并,（3）计算合并OR与2值（M-H法）进行齐性检验本例齐性检
30、验无显著性差异，计算合并OR与2,合并,食管癌与吸烟关系的病例对照整理表,合并,E(ai)=m1in1i/ti,合并,合并,经饮酒分层调整后，合并2（34.74）与合并OR（2.42）虽较未调整的2(55.5)与OR(2.87)为低，但吸烟与食管癌之间联系强度仍有统计学意义，可以认为吸烟与食管癌之间有统计学意义的关联饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，可能加强吸烟的作用,提示,3、分级暴露资料的分析,可用来分析暴露和疾病的剂量反应关系将资料归纳成列联表对列联表数据作卡方检验计算出各暴露水平的OR卡方趋势检验,吸烟与肺癌关系按性别与吸烟数归纳表,分层的暴露分级资料,配对数据的分析(1:1配对资料)
31、,匹配资料是由病例与对照结合成对子，列成下表的格式，表内的数字a、b、c、d 是病例与对照配成对的对子数,1：1配对研究中疾病与暴露的关系,OR的95%C.I.=,例：食管癌发病因素的男性研究资料,93对男性食管癌与对照的吸烟史,表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍,95%的可信区间是在1.8410.08之间。,归因分值（attributable fraction,AF）,AFe指暴露人群内某种疾病的发病中，由该暴露引起的发病占全部发病的比例。即假如消除该暴露，暴露组发病降低的比例。暴露人群的归因分值记为AFe归因分值是具有公共卫生学意义的指标，它同时还反映了人群中随机抽取一个病
32、例，可能因该暴露引起的概率。,暴露组率,非暴露组率,人群归因分值（population attributable fraction,AFp）,总人群率,非暴露组率,人群暴露率,AFp反映暴露对人群发病的影响，表示总人群中某种疾病的发病，由该暴露引起的发病占全部发病的比例。即假如消除该暴露后，人群中发病降低的比例。,三、效力,第六节 偏倚及其控制,常见偏倚选择偏倚由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差。如病人到哪个医院就诊；不同病种有不同的入院频率；信息偏倚在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差 混杂偏倚研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某
33、个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系,选择偏倚,常见选择偏倚入院率偏倚 现患病例-新发病例偏倚 检出征侯偏倚时间效应偏倚选择偏倚的控制尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家(类)医院选择病例与对,入院率偏倚（admission rate bias）,也叫Berkson(伯克森)偏倚，当利用医院病人作为研究对象（病例和对照）时，由于入院率的不同而导致的偏倚。不同疾病在某一类医院的就诊或住院率各异，其原因是多方面的，如不同医院的技术专长，患者所患疾病的严重程度，患者的经济状况，以及就诊方便与否等等，均可影响入院率，各种疾病的入院
34、率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异。因此，若在医院内选择研究对象进行病例对照研究时，对照不是全体目标人群的一个随机样本，病例也不是全体病人的随机样本，这种偏倚出现的可能性较大。例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率各不相同，可能造成偏倚。控制：合理地选择病例与对照 尽可能从总体人群中选择所有或绝大多数符合诊断标准的病例 尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照，从多病种中选择对照,现患病例-新发病例偏倚,又称奈曼偏倚，如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；另一种情况是，某病的幸
35、存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差。控制调查时明确规定纳入标准为新发病例,检出征侯偏倚,也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差控制病例包括早、中、晚期,时间效应偏倚（错误分类偏倚）,对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而
36、产生了结论的误差控制尽量采用敏感的疾病早期检查技术开展观察期充分长的纵向调查,对照选择中的偏倚选择的对照缺乏代表性与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照,收集资料过程中的偏倚,又称观察偏移或测量偏移回忆偏倚调查偏倚,2.信息偏倚,回忆偏倚（recall bias）,回忆偏倚：是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时，由于在准确性和完整性上的差异所导致的系统误差。回忆偏倚在病例对照研究中最常见。倾向性:被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服例如报告偏倚：亦称作说谎偏倚，研究对象有意地夸大或缩小某些信息而导致的偏倚。原因与调查时间和事件发生的时间间隔、
37、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关控制选择不易为人们所忘记的重要指标做调查重视问卷的提问方式和调查技术,回忆偏倚，,调查偏倚,可来源于调查对象和调查者双方原因病例与对照的调查环境与条件不同；调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题。控制采用客观指征认真做好调查技术培训采取复查等方法做好质量控制检查条件尽量一致使用的检查仪器应精良,混杂偏倚,或称混杂（confounding），是指在病例对照研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素（confounding factor）的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病（或事件）之间的联系，从而使两者之间的真正联系被错误地估计。特点不易识别，不易确定
38、，需认真细致地去解决 控制的方法 匹配法：混杂因素作为匹配因素分层分析法 多因素分析,偏倚及其控制,匹配研究方法的偏倚匹配过度:将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响:可使研究得不出结果真实的结果被歪曲了浪费不少工作量匹配因素:用明确的混杂因素匹配因素不要过多:如性别、年龄、种族、社会经济水平等,第七节 实施病例对照研究应注意的问题,假设目的是否清楚？疾病与暴露变量的定义明确？病例与对照的来源，诊断方法？新发病例还是现患病例？排除标准是否明确？抽样的方法与样本大小的估计是否明确？病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？调查表是否完全？是否详尽？调
39、查表是否能够收集到需要的数据？调查表是否经过试用？调查表的真实性与可靠性是否经过评估？调查员、质控员、编码员等工作手册是否编好？调查员是否做了专门培训？组织机构、人员、设备、经费是否已落实？方法试剂是否符合标准？结果的真实性与可靠性是否经过考核？资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确？如何控制或调整混杂及其他偏倚？结论的真实性如何？,第八节 病例对照研究的优缺点,优点简便、省人力、物力、容易组织实施探索尚不够明确的众多因素，一次调查可得到多个因素与一种疾病的联系。可广泛探索众多因素与某种疾病的关系，用以建立病因假设。所需样本少，短期内得出结果，适合于对病因复杂、发病率低、潜伏期长的疾病，特别
40、适用于罕见病的病因或危险因素研究，因其以较小的样本可得出有价值的结果。若以队列研究方法研究发病率很低的罕见病，则需要很大的样本，在实际工作中往往实行的可能性很小。可以对治疗措施的疗效与副作用做出初步评价,病例对照研究的优缺点,缺点 难以避免回忆偏倚对因果推断的论证强度较低，特别是无法从是时间先后上判断何为因，何为果，因此其结果需要进一步通过队列研究或其它前瞻性研究来论证。选择合理的对照较困难，代表性较差，容易产生选择性偏倚一般不能直接计算发病率、死亡率和RR，不能确定某因素与疾病间的因果联系,第八节 病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较,病例对照研究的优点省力、省钱、省时间，并易于组织实施
41、，短期内得出结果特别适用于少见病、罕见病的研究还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等可同时研究多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害,例如：,上海食管癌的发病率22.5/105,如果要通过队列研究比较暴露人群与非暴露人群的发病率差别，假设至少需要观察50个病例的发生，则需要随访2万人，每人10年。而病例对照研究则可以从上海肿瘤登记系统收集到近千例的新发病例，再调查相应数量的对照，在1年时间内完成资料收集。病例对照研究具有省时、省力和省费用的优点，并可以在一次研究中同时研究多个致病危险因素。,研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小 直接计算RR和AR等，反映疾病危险关联的指标 可证实病因联系 有助于了解人群疾病的自然史 分析一因与多种疾病的关系 样本量大，结果比较稳定,队列研究的优点,不适于研究暴露比例很低的因素选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差存在回忆偏倚不能测定暴露和非暴露组疾病的率,病例对照研究的局限性,不适于发病率很低的疾病病因研究 依从性差，易出现失访偏倚 耗费人力、物力、财力和时间，组织与后 勤工作亦相当艰巨 研究设计要求更严密,队列研究的局限性,
