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1、幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,冠心病 最早Mendall等：冠心病(111例)Hp-IgG+59%,对照组(74例)Hp-IgG+29%，有统计学差异 认为Hp是冠心病的一个危险因素Pasceri：IHD（88例）的血清Hp抗体和cagA+Hp对照组（88例）Ameriso等在动脉粥样硬化斑块中发现H.pylori Circulation,1998,97(17)1675,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,机制影响血中脂质过氧化物和载脂蛋白A的质量和浓度炎症介质导致CRP和唾液酸增加Hp的热休克蛋白与动脉粥样硬化的热休克蛋白交互激活，促进心梗维
2、生素B12吸收减少，是心脏病的危险因素血小板激活和聚集但也有不同意见,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,原发性雷诺现象（PRP）Realdi:PRP36/46(78.26%)Hp感染，抗cagA抗体86%，抗vacA抗体76%根除者5/30雷诺现象完全消失，18/30减轻机制：可能与免疫或感染产生的炎症物质引起的血管病变有关,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,Hp与脑梗死 组别 n IL-6(ng/L)IL-8(ng/L)CRP(mg/L)脑梗死HP15 14.0110.45 47.87 15.78 3.71 3.37脑梗死Hp+77 44.20 31.83 123.8
3、9 74.28 13.37 9.09对性别、年龄、民族、职业、吸烟、饮酒、体重指数、高血压、冠心、糖尿病、等进行匹配，仍有差别,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,Markus等：脑梗死Hp+58.5%vs44.5%，在纠正了其他危险因素性别、年龄、社会地位、糖尿病、吸烟、高血压等外仍有差别机制：全身炎症反应，CRP生成，诱导单核细胞表达组织因子，启动凝血过程，增加血栓形成的危险性,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,原发性头痛 23/28例头痛者Hp治疗后，4例症状完全消失，16例减轻 机制可能与Hp所致血管功能障碍有关,幽门螺杆菌与胃肠外疾病Hp 与自身免疫性疾病,自身
4、免疫性血小板减少性紫癜（PATP）Casbarrni:11/18，8例根除后血小板明显上升机制:血小板和Hp抗原之间存在交叉模拟现象干燥综合征 Hp感染率明显高于其他结缔组织病，如类风关、SLE等自身免疫性甲状腺炎 研究提示Hp可能参与自身免疫性萎缩性甲炎的发展或该病免疫低下易感染Hp,幽门螺杆菌与胃肠外疾病皮肤病,寻麻疹 抗Hp三联治疗后症状减轻一例10岁男孩，反复发作3年抗过敏等治疗无效，根除HP3天后症状消失，一年后复发，再治仍有效 中华消化杂志,1999,19(1):47酒渣鼻 治疗Hp后症状缓解，但关系还待进一步研究,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 其他内科病,缺铁性贫血 机制：胃酸减少，影
5、响铁的吸收Hp生长需消耗铁Hp细胞膜外侧存在铁抑制蛋白，干扰铁的正常代谢糖尿病 有胃肠道症状的糖尿病患者Hp感染率 70-85%,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 儿科,儿童生长迟缓 机制Hp感染有胃肠症状，营养不良与其他慢性病一样，非特异性Hp刺激引起免疫反应，扰乱性激素和生长激素的产生和释放婴儿猝死综合征 机制Hp激活免疫反应，导致睡眠加深胃食管反流的胃液尿素酶到达肺泡分解血液中的尿素产生氨，导致呼吸停止,螺杆菌感染与肝脏疾病,20余种螺杆菌中至少有5种与动物肝病有密切关系幼禽螺杆菌（H.pullorum)与鸡肝炎有关胆汁螺杆菌（H.bilis)与仓鼠的多灶性肝炎有关胆囊螺杆菌（H.cholecys
6、tus)与仓鼠的胰腺炎和胆管炎有关犬螺杆菌(H.canis)与狗的肝炎有关肝螺杆菌（H.hepaticus)与噬齿类动物慢肝、肝硬化、肝癌有关,肝螺杆菌与 肝病,肝螺杆菌的发现1992年美国国家癌症研究所Frederick 癌症研究和发展中心发现小鼠原因不明的肝脏病肝脏灶性坏死，胆管周围炎，汇管区大量单核细胞侵润，胆管上皮细胞肿胀、变性，明显时出现胆管增生，同时出现多发性肝脏良恶性肿瘤是由于螺杆菌感染,1994年命名为肝螺杆菌（Helicobacter hepaticus,Hh),Hh 的性状,Hhum,um,弯曲状，有一至几个螺旋两端各有一根鞭毛有很强的尿素酶活性，氧化酶、过氧化氢酶也阳性产
7、生H2S,将硝酸盐还原成亚硝酸盐生长于37 oC（25-42oC）对头孢菌素耐药，对甲硝唑敏感PCR技术及核酸检测可以快速诊断,Hh 的致病性,Frederick 研究只有几个品种小鼠发现 Hh,且雄性占大多数电镜定位Hh在肝实质细胞间和毛细胆管内，是唯一能致肝肿瘤的螺杆菌Hh可生活于肠道，口粪传染,幽门螺杆菌,H.Pylori,幽门螺杆菌的生物性状-1,形态学 单极、多鞭毛、末端顿圆、螺旋形长2.5-4.0 um.um革兰染色阴性有动力在胃黏膜上皮细胞表面呈典型的螺旋状或狐形在固体培养基上生长时，除典型形态外，有时可出现杆状或圆球状,幽门螺杆菌的生物性状-2,Hp的生长条件：专性微需氧菌，实
8、际应用中以370C和为最适条件（有人报告330C-40.5 0C，pH 6.6-8.4）尿素酶是最重要的酶，使尿素分解为CO2和氨 还能产生氧化酶、触媒、碱性磷酸酶、A-谷氨酰胺肽酶、亮氨酸胺肽酶和DNA酶对克拉霉素、灭滴灵等抗菌素敏感,幽门螺杆菌感染与肝病,流行病学 HBV、HCV感染者Hp-IgG抗体+高 病变组 Hp+对照组Hp+范学工(96)慢乙肝*57.3%42.3%*Hp+的慢乙肝其HBV-DNA复制水平明显增高Pellicano(254)慢丙肝肝硬化 89%59%Fan XG et al,Br J Biomed Sci 1998;55:176-178 Pellicano R et
9、 al,J Hepatol 2000;33:648-650,幽门螺杆菌感染与肝硬化,肝硬化的高氨血症与Hp Hp分泌的尿素酶活性较一般肠道细菌分泌的强十倍Gubbins多中心研究：酒精性肝病发生肝性脑病者Hp感染率显著高于无脑病者，提出了高血氨可能是门体性脑病高危因素的假设，后来被证实Ito：2例肝性脑病用抗生素、乳果糖、纠正氨基酸失衡等仍有复发，根除Hp 后血氨下降，肝脑完全恢复 Dis Dis Sci,1999,44(2):229,幽门螺杆菌感染与肝癌,我国肝癌的病因HBV、HCV感染 是主要病因黄曲霉素化学致癌物质原因不明（约10%）,幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-1,Avenaud:PC
10、R技术8例肝癌或胆管癌标本中发现螺杆菌16S rRNA基因测序与Hp有97%-99%的同源性对照肝组织只一例阳性 Cancer 2000;89:1431-9,幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-2,Nilsson:PCR 12/16例肝癌、10/12例胆管癌的螺杆菌16S rRNA基因阳性，对照组（20例肝转移癌）无阳性在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎和肝癌病人的肝脏标本中发现螺杆菌16S rDNA存在，测序证明与Hp有98.0-99.0%的同源性 Gastroenterology 2001;120:323-324,幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-3,国内一组回顾调查12/24例肝癌（50%）弯曲状或杆
11、状细菌存在提取DNA行PCR扩增出螺杆菌16S rDNA，测序证明与Hp的16S rDNA有99%-100%的同源性 世界华人消化杂志 2002,10:877-882,幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-5,新鲜肝癌组织扩增出40%(8/20)螺杆菌16S rDNA基因阳性（对照组阴性）与Hp的16S rDNA基因的同源性高达 98.5%-99.0%PCR：7/8例 26 kDa蛋白6/8例形态学和免疫组化观察到Hp存在这些研究表明H.pylori不仅能定植于人类胃黏膜，同样也能定植于人类肝组织 Clin Infect Dis 2002;35:1555-1557 J Clin Pathol 2004,
12、57(12):1273-7,幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-4,肝组织未能培养出螺杆菌，可能：细菌数量少细菌处于非可培养状态肝内螺杆菌与Hp的生物学特性有差别，目前所用培养基不适合其生长,H.pylori 进入肝组织可能途径,胆道逆行至肝脏：研究陆续在胆汁、胆囊黏膜、胆结石以及肝组织中检测到H.pylori;H.pylori经诱导可耐受一定浓度的胆汁菌血症:通过血行到达肝脏Danesh等PCR测到颈动脉粥样硬化斑块中检测出 H.pylori DNA,幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-1,Hp可致肝细胞病变Hp与HepG2(人肝胚细胞瘤细胞)共同培养HepG2形态由贴壁的梭形变成圆形贴壁细胞悬浮细胞出现碎
13、片上清液ALT、LDH 肝细胞凋亡,幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-2,Hp可引起胃和胆管上皮细胞增殖，使胃上皮的COX-2和 Bcl-2表达增加，胆汁加强此作用Hp对肝细胞增殖动力学的影响：cagA+Hp上调体外培养肝细胞周期素D1(cyclinD1)及增殖细胞核抗原（PCNA）基因表达 世界华人杂志 2004；12：93-96,幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-3,原癌基因c-fos在多种恶性肿瘤中表达升高，从正常肝肝硬化肝癌逐渐cagA+Hp可诱导HepG2 c-fos mRNA 和蛋白质表达升高提示Hp 的cagA毒力因子在肝癌的发生上可能起一定作用 中华实验外科杂志 1999,16:500-5
14、01 Cancer 2001;91:106-112,幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-4,肝组织的细菌培养 20例肝癌肝组织 16例肝良性肿瘤、正常肝标本 培养10天，细菌阴性 J Med Microbial,1997,46:354-355,幽门螺杆与肝癌关系的提示,Hp可能是不明原因肝癌的一个危险因素,根除Hp可能有利于肝癌的防治慢性肝炎、酒精肝、肝硬化等病人需常规检查Hp有关指标，包括尿素酶依赖试验或血清抗体检查Hp阳性的肝病病人必须根除Hp治疗临床上可以进一步观察Hp与肝病甚至与肝癌的关系,今后研究方向,寻找Hp存在于肝组织的证据螺杆菌属对对肝细胞的细胞毒作用螺杆菌对肝胆系统的细胞动力学作用从肝组织培养出分离出螺杆菌并建立动物模型前瞻性研究螺杆菌与肝癌关系中的其他共同的潜在致病因子,谢谢,
