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1、急性缺血性卒中溶栓治疗出血性转化的管理,2,出血性转化（hemorrhageic transformation,HT）1986年，由Ott提出，指首次CT未发现而复查证实的脑梗死区内出血,出血性脑梗死（hemorrhageic infarction,HI）1951年，由Fisher提出,提 要,溶栓后出血转化的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险,溶栓后出血转化的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险,出血性转化的分类,形态分类：,渗出性出血（毛细血管型，多灶，瘀点）血肿形成（小动脉型，单个，团块）,症状性颅
2、内出血（sICH)无症状性颅内出血(aSICH),二.症状分类,NINDS标准分类,1 出血性转化 头颅CT见到的急性梗塞灶内的(与急性神经症状和体征相符的血管分布区)点状或边界模糊的不同的低密度/高密度病灶 2 脑内血肿 一个典型的同质的、边界清楚的高密度病变伴大脑内水肿或无水肿或占位效应。,ECASS 试验中出血转化的分级,Larrue V,et al.Stroke,2001,32:438-441,HI:出血性脑梗塞，PH：实质性脑出血,PH*Type2,HT*Type 1,研究显示:仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关,闭塞血管再通：栓子堵塞血管后，其远端的血管缺血麻
3、痹，栓子崩解或向远端移行后，血管通透性增加而引起血液的渗出。再灌注损伤：大面积梗塞的团块效应及其水肿，压迫梗塞周围的血管引起血液滞流，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死的小血管破裂致斑点状、片状渗血。侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引起出血。,溶栓后出性血转化的机制,溶栓后出血转化(HT)的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险,rt-PA治疗组出现颅内出血高于安慰剂组（最初36h）,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-
4、PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke.N Engl J Med 1995;333:158187.,5040302010 0,0%,6%,2%,3%,症状性颅内出血,无症状性颅内出血,安慰剂(n=147),rt-PA(n=144),发生率(%),NINDS研究第一部分,rt-PA治疗组死亡率与安慰剂相似,Hacke W,Kaste M,Fieschi C,et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of throm
5、bolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke(ECASS II).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators.Lancet 1998;352:1245-51.,症状性ICH(s-ICH)致死ICH无症状性ICHICH总计,J-ACT,NINDS 试验,(N=103)6(5.8%)1(1.0%)26(25.2%)32(31.1%),rt-PA,placebo,(N=312)20(6.4%)9(2.9%)14(4.2%)34(1
6、0.6%),(N=312)2(0.6%)1(0.3%)9(2.6%)11(3.2%),J-ACT：治疗36小时内颅内出血发生率,Minematsu K et al.Presented at 5th World Stroke Congress,J-ACT：rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中日本临床试验,静脉用rt-PA溶栓治疗,sICH和3个月的死亡率都呈降低趋势（溶栓治疗后90d）,2008年的ECASS,sICH已经降到2.4%,rt-PA治疗后HT比例与安慰剂相似,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke r
7、t-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke.N Engl J Med 1995;333:158187.,24.3%,19.6%,12.2%,15.2%,安慰剂(n=386）,rt-PA(n=407),发生率(%),梗死区域边缘较小的点状淤血,5040302010 0,梗死区域较大的点状淤血,但无症状,Global outcome(mRS 01,Barthel Index 95100,NIHSS 01)day 90,adjusted odds ratio with 95%confi
8、dence interval,n=2775,Hacke et al.Lancet 2004;363(9411):768774.,荟萃分析显示:愈早溶栓,预后愈好(NINDS,ECASS I+II,ATLANTIS),Levy DE,et al.Stroke,1994,25:291-297,rt-PA溶栓的时间,剂量和出血率相关,rt-PA治疗组出现偏高颅内出血的原因,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator f
9、or acute ischaemic stroke.N Engl J Med 1995;333:158187.,出现症状性颅内出血者基线时病情较重 出血者NIHSS评分偏高（20分），而整体研 究人群平均为14分 出血者CT扫描中9%出现脑水肿，而整体研 究人群仅为4%,ECASS Odds of Favorable Outcome(mRS 0 1)at 90 Days,Alteplase was effective in various subgroups,including patients older and younger than 65 years(P=.230),and was i
10、ndependent of the severity of stroke at baseline(P=.631).,rt-PA溶栓治疗不增加总体死亡率,预后良好率高于安慰剂组,所有的溶栓治疗都会增加出血的风险;rt-PA的出血风险低于尿激酶、链激酶,溶栓增加出血风险的可能因素,基线症状严重高龄治疗时间延迟既往有阿司匹林服药史既往有充血性心力衰竭病史纤溶酶原激活物抑制剂活性降低违背了NINDS协议 血糖升高或糖尿病病史 强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处,-2008年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南,其他造成溶栓后出血的因素,对比剂对局部血管内皮的毒性作用反复脑血管造影促成血管内成分外渗,2
11、2,rt-PA溶栓治疗后HT的危险因素,溶栓后发生HT的时间,溶栓后颅内出血多发生在最初的4小时内溶栓36h后，发生HT的可能极低(ECASS 显示sICH大多发生在1236h）自发性出血转化发生率约为5,2007年美国成人缺血性卒中早期治疗指南-美国心脏病协会、美国卒中协会卒中委员会,病例 病因 性别 年龄 序号 组别 27 G 0 男 60 40 G 5 女 74 43 G 5 男 48 54 G 0 男 71 81 G 4 男 56 95 G 0 男 80 96 G 6 男 72,预后 有/无 血肿及 从发病到(mRs)发现血肿时间 死亡时间 6 用药后24h 第3天(48h)5 用药后
12、24h 4 用药后24h 6 用药后24h 第2天(24h)2 用药后24h 6 用药后24h 第2天(24h)5 用药后24h,rt-PA治疗后发生颅内出血的时间一览表,Paul.Trouillas,Stroke 1998,29:2529,溶栓后出血转化(HT)的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险,HT的处理（2010年指南）,aICH的预后与无HT相比无差异，目前尚缺乏对其处理的研究证据；缺乏sICH后怎样处理和何时重新使用抗栓药物的高质量研究证据。推荐：aICH者暂时无特殊治疗建议（D级证据，级推荐）。sICH按脑出血处理。先停用抗血栓药（C
13、级证据，I级荐）,可以使用凝血因子和血小板输注（D级证据，IV级推荐）。发生出HT又有血栓高危的患者，建议病情稳定后710d开始抗栓治疗。,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010.中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153,各国指南对溶栓血压的规定,2007年美国AHA/ASA缺血性卒中早期治疗指南 对血压急剧升高者应积极治疗,目标为24小时内血压降低15%,一般认为,当收缩压220 mmHg或平均血压120mmHg时,应给予降压治疗 对适合rtPA溶栓且存在高血压的患者,治疗前应使血压控制在185 mmHg/110 mmHg,并在溶栓后至少24小时内将血压平稳控制在180 mmHg/
14、105 mmHg水平以下。由于卒中后溶栓时间窗很短,很多存在持续高血压(高于建议水平)的患者不宜进行静脉r-tPA溶栓;,2009年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南更新溶栓前将血压控制于185/110mmHg(类证据，优良临床实践)。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010溶栓前血压应控制在收缩压180mmHg,或舒张压100mmHg（C级证据，I级推荐）,降压药物：首选静脉给药拉贝洛尔或艾司洛尔(beta blockers)尼卡地平(calcium channel blocker)依那普利(ACE inhibitor)非诺多泮(dopamine agonist)最好避免硝普钠能同时增加ICP，降低
15、MAP,严重降低CPP,溶栓后出血转化(HT)的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险,卒中早期溶栓治疗的成功来源,rT-PA,时间,规范,A.溶栓药物选择,rt-PA的使用剂量和方法,标准剂量：剂量：0.9mg/kg(最大剂量为90mg)，总量10%推注，1-2分钟以上推完，余量大于60分钟点滴完。,缩短院内时间延误是当务之急,B.院内急救AIS的“黄金1小时”,NINDS NIH website.Stroke proceedings.Latest update 2008.,时间就是大脑,Time is brain.,各国指南一致推荐:发病3h和3-
16、4.5h内静脉溶栓,2007 ASA/AHA 和 2008 ESO：发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10剂量推注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐）2008 ESO update：推荐在缺血性卒中症状发作4.5小时内给予静脉rt-PA(0.9mg/Kg,最大剂量90mg)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐,A级证据)。2009 ASA/AHA update:卒中后34.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施。（I类建议，B级证据）2010中国指南:对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和
17、34.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。,2005 Guidelines Update-1,有神经系统体征的缺血性卒中神经系统体征不会自然消失的神经系统体征不是小而孤立的除外蛛网膜下腔出血发病3小时在3小时内没有外伤和其他卒中在3小时内没有心肌梗死在21天前没有胃肠道和泌尿系出血在14天前没有外科手术史在7天前没有动脉穿刺术没有颅内出血病史血压没有超过180/110mmHg,2005 Guidelines Update-2,没有外伤出血的证据没有使用抗凝剂 INR=10万mm3血糖浓度=50 mg/dL(2.7 mmol/L)没有脑损害
18、继发性癫痫的病史CT没有显示1/3大脑半球的梗死灶病人或家属知道治疗可能带来的危险和益处知情同意:向家属及患者交代治疗的目的、可能的效果、溶栓后出血并发症、血管再闭塞可能,并签字。,Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke2005 Guidelines UpdateA Scientific Statement From the Stroke Council of the American HeartAssociation/American Stroke AssociationHarold Adams
19、,MD,FAHA;Robert Adams,MS,MD,FAHA;Gregory Del Zoppo,MD,MS,FAHA,C.脑卒中早期诊断技术应用的建议,应对卒中患者进行全面评估，包括病史、一般体检和神经系统查体及影像学和实验室检查（I级推荐，B级证据）在进行静脉rt-PA溶栓或其它再通等治疗前，应进行常规CT平扫检查，有条件且时间允许时可考虑MRI-DWI检查（I级推荐，A级证据）多模式 CT 或MRI 可以提供更多信息，改善卒中的诊治（级推荐，D级证据）。但对于症状出现时间窗内(4.5小时)者，不能因血管病变检查而延误溶栓治疗（级推荐，C级证据）,脑梗死超早期的颅脑CT表现,局部或半球
20、的脑肿胀(脑沟结构模糊)皮层下灰白质界限不清豆状核轻微的受损害，结构模糊大脑中动脉区略低密度大脑中动脉区典型低密度大脑中动脉异常密度显影,R von Kummer,L Bozzao,C Manelfe et al.Springer-Verlag,Berlin,1995,局部或半球的脑肿胀溶栓前后的对比,3h,24h,部分脑皮质、岛叶外侧缘和豆状核灰白质界限消失和脑沟变浅,大脑二级动脉异常密度显影,头颅CT排除梗塞范围大的征象（明显的占位效应伴中线移位；急性低密度灶或脑沟消失MCA供血区1/3)头颅CT排除颅内出血，颅内肿瘤，动静脉畸形，蛛网膜下腔出血,溶栓不宜！,D.对血压的要求和处理,溶栓前
21、血压目标：收缩压185或舒张压110mmHg首选：拉贝洛尔10-20mg/1-2 min，每10 min可重复或加倍使用，最大剂量300 mg。尼卡地平5 mg/h静滴，每5 min增加2.5mg/h 直至最大剂量15 mg/h，如血压还未控制，再考虑用硝普纳如血压未降低或不能维持在预期水平,则不宜进行溶栓溶栓治疗同时要检测血压达标(140/90mmHg),E.减少继发性脑出血的诱发因素,年龄应该25分或昏迷为禁忌血液学检查:凝血功能相关指标正常溶栓后24小时内不用抗血小板药物和抗凝药物,开放肘正中静脉输液通道，静脉留置针；切忌为取血化验反复穿刺密切监测血压溶栓后24小时尽量避免中心静脉置管和
22、动脉穿刺溶栓后24小时尽量避免留置鼻饲管溶栓时或结束后30分钟内尽量避免留置导尿管,几点体会,使用rt-PA溶栓下列情况：应停止输注并复查头颅CT,过敏反应：显著的低血压,血管性水肿导致部分气道梗阻约1.3发生舌源性水肿服用ACEI降压药的患者发生危险增加*团注后每15分钟监测一次，注射结束后风险消失神经功能恶化：意识水平下降(GCS眼/运动评分下降2分）病情加重（NHISS评分增加4分）血压升高185/110mmHg,持续存在或伴随神经功能恶化严重的全身出血胃肠道出血、腹腔内出血,*详见说明书,讨论:如何挑选合适的病人？,1 发病3小时内接受治疗；2 有中度-重度神经功能缺失；3 CT上没有
23、大量早期梗塞的改变；4 75岁,理想疗效,重度神经功能缺失伴CT检查的次重度梗塞改变；神经功能缺失有所改善但仍有症状；时间窗:4.5-6小时80岁,可能获益,CT检查有大范围改变；符合溶栓禁忌6小时时间窗,获益较少,所有的溶栓治疗都会增加出血的风险溶栓治疗是目前所有指南推荐的急性缺血性梗塞最有效的治疗方法尽管rt-PA比安慰剂有更多的sICH（4.7%），但是没有增加病死率（3.0%）。同时恢复良好的比率要高于安慰剂组(3小时,+13;3-4.5小时,7.2%)。血管再通率：完全再通32，部分再通率29严格遵守方案和用药经验对保证正确的应用和足够的安全起重要作用.*2008版美国缺血性卒中的抗栓治疗和溶栓治疗,总 结,溶栓继发出血转化中只有PH2型会加重病情,并对预后有影响溶栓出血的风险因素主要包括:三高(高龄,高血压,高血糖),梗死区大小,卒中严重度和心源性卒中rtPA和安慰剂比较,sICH增加,但总体死亡率不增加,恢复生活比例更高严格把握溶栓禁忌症,遵循指南时间就是大脑,愈早溶栓,预后愈好,挽救更多病人,总 结,Thank You Very Much For Your Attention,
