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1、第七章 无菌液体制剂,学习要求：,掌握无菌液体制剂的含义、特点、质量要求、常用辅料种类与作用，制备方法与技术掌握热原的性质、污染途径、除去方法及其检查方法熟悉无菌液体制剂质量控制项目，岗位洁净度与工艺要求，掌握常见问题及处理方法了解相关设备结构与工作原理,第一节 概 述,一、无菌制剂的定义与分类：p121限菌制剂无菌制剂无菌制剂包括：注射用制剂（水针剂、输液、粉针剂）；眼用制剂；植入型制剂；创面用制剂,二、注射剂概述,注射剂，又称为针剂，系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。,注射剂特点,药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物适用于
2、不能口服进食的病人可产生局部定位作用使用不便且注射疼痛生产过程复杂,注射剂的质量要求,无菌 成品中不含活的微生物及芽孢无热原澄明度 不得有肉眼可见的混浊或异物pH：与血液接近（pH7.4），一般控制在pH4-9范围内渗透压：与血浆渗透压相等或接近安全性：无刺激、毒副作用稳定性降压物质其它：含量、色泽、装量等应符合有关规定,注射剂的分类,溶液型混悬型乳剂型注射用无菌粉末,注射剂的给药途径,皮内注射剂 注射于表皮和真皮之间 皮下注射剂 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内肌肉注射剂静脉注射剂 不能添加抑菌剂，直接注入血管，起效最快，用作急救脊椎腔注射剂 直接注入脊椎液中，渗透压和pH应与脊椎液相等，其
3、他 动脉注射、心内注射、关节注射等,三 热原,热原的发现医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、严重时导致死亡，这种症状称为热原反应为提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测热原的方法。在1942年美国药典首先将家兔热原检查项收入药典成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法。,什么是热原？,目前国内外仍未有统一的认识，但从国内外文献报道都普遍认为：它是指细菌内毒素的脂多糖。严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖都有热原活性。欧洲药典委员会副主席 J.
4、Van Noordwijk,热原的组成,细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖和微量蛋白的复合物，它不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。,热原的性质,耐热性:180 加热 34小时，250加热3045min或650加热1min可彻底破坏热原不挥发性:本身不挥发，但在蒸馏时可随水蒸气雾带入蒸馏水中水溶性滤过性：体积小（15 m），能通过滤器，可用活性炭或石棉滤器吸附能被强酸、强碱或强氧化剂破坏其他：超声波和阴树脂也能破坏和吸附热原,污染热原的途径,溶剂原料容器和设备制备过程及生产环境临床输液器具,除去热原的方法器具中热原,高温法 250加
5、热30min以上 酸碱法 玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或2%NaOH处理；砂滤棒用H2O2洗涤,除去热原的方法药液中热原,吸附法 配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭，煮沸、搅拌并过滤离子交换法 阴离子交换树脂、阳离子交换树脂超滤法 膜孔315nm可除去细菌与热原。反渗透法最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物污染及产生热原的机会,热原检查方法 家兔发热检查法,本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。缺点 操作繁琐有时兔体温会被药物的药理活性干扰费用昂贵，一种药物试验费用280元个体差异大,热原检查
6、方法 细菌内毒素检查法,用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。,中华鲎国家二级保护动物,鲎的血液为蓝色，用其提取的鲎试剂对细菌内毒素反应灵敏。在一万吨蒸馏水中如果含一克内毒素鲎试剂也能把它检测出来。,四 注射剂的附加剂,注射剂的溶剂注射用水：注射用油重点关注：碘值126-140，皂化值188-195，酸值不大于0.1,其他注射用溶剂,乙醇可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合含量10%时肌内注射有疼痛感觉一般只用作静脉注射，可起到对难溶药物的增溶作用甘油常与乙醇、丙二醇、水同用可增加一些药物溶解度,丙二醇能溶
7、解多种挥发油可供肌肉、静脉给药聚乙二醇(PEG)能与水、乙醇混合增加药物溶解度,二、注射剂的附加剂,增加主药的溶解度(增溶剂、助溶剂)防止主药氧化(抗氧化剂)抑制微生物生长(抑菌剂)调节pH(pH调节剂)调节渗透压(渗透压调节剂)局部止痛剂助混悬和乳化剂延效剂,(一)渗透压调节剂,等渗溶液：指与血浆或泪液具有相同渗透压溶液；相当于0.9%氯化钠注射液供静脉注射的大剂量注射液，应调整为等渗或偏高渗，避免溶血现象常用：氯化钠、葡萄糖调节等渗,调节等渗的计算方法：冰点下降数据法,依据：冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压血浆和泪液的冰点均为-0.52,冰点降低数据法,低渗溶液调整为等渗溶液，需要加入等
8、渗调节剂的量为：W=（0.52a）/b V/100a：未经调整的低渗溶液的冰点降低数b：等渗调节剂1%水溶液的冰点降低数V：所配低渗溶液的体积数,例题：,配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58，则需加入的氯化钠的量为：W(0.52-0.122)/0.58200/100=0.96g答：略,氯化钠等渗当量法,氯化钠等渗当量，指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量如硼酸的E值是0.47，即1g的硼酸溶液中能产生的渗透压与0.47g的氯化钠在溶液中产生的渗透压相等低渗溶液调整为等渗溶液，需要加
9、入等渗剂的量为：W=0.009VC V EC：药物百分浓度 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积,例题,配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需加氯化钠多少克使成等渗溶液？解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓度为2%，体积为150ml，则需加入的氯化钠的量为：X=0.009150-0.18 2%150=0.81(g)答：略,练习题,配制3%硫酸阿托品注射液200ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？（用冰点降低法和氯化钠等渗当量法两种方法解答）配制2盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，需加入多少克无水葡萄糖？,等张溶液,等张溶液：是指与红细
10、胞膜张力相等的溶液，属生物学概念等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等等渗溶液注入体内可能溶血，而等张溶液注入体内一定不产生溶血,(二)pH值调整剂,调节pH目的：增加注射剂稳定性；减少注射液对机体刺激性；加速机体组织对药物的吸收常用：盐酸、H2SO4、枸橼酸及其盐、NaOH、NaHCO3、磷酸盐,（三）抑菌剂,只用于皮下或肌内注射剂，静脉或脊椎注射剂不能加抑菌剂常用种类：酚类醇类尼泊金酯类（对羟基苯甲酸酯类）,（四）防止主药氧化的附加剂,抗氧剂：本身为还原剂；常用维生素E、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠通惰性气体：CO2常
11、用于偏酸性药液；N2任何药液；须高纯度金属螯合剂：与注射剂中的金属离子络合，减弱其对药物氧化的催化作用；常用依地酸二钠EDTA-2Na,（五）增加主药溶液度的附加剂,表面活性剂胆汁甘油助溶剂：多为一些低分子的化合物,（六）局部止痛剂2%苯甲醇0.5%三氯叔丁醇1%盐酸普鲁卡因帮助主药混悬和乳化用的附加剂如助悬剂、乳化剂,第二节 小容量注射剂,小容量注射剂也称水针剂，指装量小于50ml的注射剂，通常采用湿热灭菌法制备。,安瓿剂生产工艺流程与环境区域划分,安瓿清洗,装箱,印字包装,灯检,甩干擦瓶,灭菌检漏,灌封,干燥灭菌,原辅料预处理,安瓿割圆,入库,配液,初滤,精滤,安瓿质 检,半成品质检,印包
12、质 检,成品质 检,自来水,原水处理,蒸馏,纯水,注射用水,按GMP原则生产环境划分三个区域,一般生产区、控制区、洁净区核心：洁净度和菌落数一般生产区：外部清洗、灭菌检查、异物检查、包装控制区：称料、浓配、安瓿的洗涤与烘干洁净区：稀配与灌封进入洁净区重点是流程遵守,一、安瓿的洗涤,注射剂容器的种类和式样：玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等GMP的明确规定禁止使用直径安瓿。现在易折安瓿广泛使用。一般药物使用无色容器，对光敏感药物使用棕色瓶。,（一）安瓿的质量要求与检查,安瓿玻璃透明，便于检查澄明度、杂质及变质情况；应具有优良的耐热性能和低膨胀系数有一定的物理强度化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，
13、不改变药液的pH；熔点较低，易溶封，并不得产生渗透现象；不得有气泡、麻点、砂粒、粗细不均及条纹等,安瓿的选择,中性玻璃：低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。含钡玻璃：耐碱性能好含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀,安瓿的检查,物理检查：外观、洁净度、耐热性化学检查：耐酸、耐碱性能、中性检查、装药试验,（二）安瓿的洗涤技术及设备1、安瓿的洗涤方法甩水洗涤法 灌水蒸煮甩水（反复三次）汽水喷射洗涤法 气-水-气-水-气（4-8次）关键：洗涤水和空气的过滤，可用焦炭、泡沫塑料、微孔滤膜过滤超声波洗涤法：洁净度高，速度快特点,安瓿的洗涤必要时用去离子水、蒸馏水或
14、稀酸溶液以100蒸煮30分钟，除去瓶上的灰尘和砂粒，使玻璃表面的硅酸盐水解、游离碱和金属离子溶解,安瓿的洗涤设备,气水喷射式子安瓿洗瓶机组超声波安瓿洗瓶机组,（三）安瓿洗涤岗位洁净度要求,P13010万级、正压、1826、4565,（四）安瓿洗涤岗位职责,规程执行安全使用与保养状态检查生产指令与实物核对确保运转正常状态标识记录及时完整清场（SOP）,（五）安瓿洗涤操作过程,8 水针洗瓶岗位示范操作录像启动前准备正常启动机器走空清洁保养机器工艺要点与质量控制：P131水压、洁净度、破损率,二 安瓿的干燥灭菌,洁净度要求1万级、正压、1826、4565常用设备烘箱与隧道式烘箱岗位职责规程执行、安全
15、使用与保养、状态检查、生产指令与实物核对、确保运转正常、状态标识、记录及时完整、清场（SOP）（和洗涤一样）干燥灭菌过程,生产管理与质量控制干燥灭菌质量控制速度控制外观干燥程度可见异物无菌检查,三 配液与过滤,7 水针配液岗位示范操作录像洁净度要求：1万级、1826、4565常用技术与设备浓配与稀配加热与搅拌钛滤器、微孔滤膜醋酸纤维素膜、聚丙烯膜、聚四氟乙烯膜,配液与过滤操作过程,浓配罐操作过程稀配罐操作过程配液缸保养微孔滤膜滤器操作过程看各操作过程，分析工作中容易出现什么问题？问题思考：如何保持配液罐无菌？浓配罐添加炭粉后，如何清洗？,四 灌封,洁净度要求常用设备灌封岗位职责灌封操作过程看录
16、像：9 小容量水针剂灌封岗位示范操作,五 检漏与灭菌,1、灭菌对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下，一般 15ml安瓿：流通蒸汽100、30min 1020安瓿：流通蒸汽100、45min对热稳定的产品：应用热压灭菌法灌封后一般12小时内灭菌热压灭菌，按F08进行验证,检漏一般应用灭菌检漏两用灭菌器工艺管理与控制立即灭菌、动作轻快、灭菌温度及时间要足、压力为零方可开门严密控制温度压力时间,六 质量检查,装量可见异物细菌内毒素或热原无菌PH值其他检查,实例分析,维生素C注射液处方分析问题：水温应该控制多少？依地酸二钠和亚硫酸氢钠先加还是后加好？文中加入顺序如何？灭菌温度过高会出现什么问题？,
