支气管哮喘诊治进展.ppt

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1、支气管哮喘的诊治进展,据统计，全世界有亿人患有哮喘根据部分城市的抽样调查结果估算，我国至少有万哮喘患者,哮喘流行病学,哮喘治疗现状,但只有不足的哮喘患者接受了规范化治疗另外，我国哮喘病的死亡率也很高！,在中国，哮喘制约了患者的正常生活,在一年中，因哮喘而需要住院或急诊治疗的患者33%,因哮喘而失去就业机会的患者58%,因哮喘而无法进行运动和休闲活动的患者79%,因哮喘而有睡眠障碍的患者68%,因哮喘而改变自己原来生活方式的患者63%,因哮喘而无法进行正常的体力活动的患者74%,Lai et al.J Allergy Clin Immunol 2003;111(2)263-268,哮喘所导致的经

2、济损失,直接医疗花费 住院花费 加强护理 急诊 初诊治疗 药费,间接花费 社会保险 工作量损失 上学损失 个人/家庭/社会损失,GINA,治疗目标,亚太地区哮喘现状研究在中国的结果,不影响睡眠,高达,27,%,的哮喘患者至少每周有一次影响,不因病耽误学习或工作,去年,22,%,的成年患者误工，,49,%的儿童,患者耽误,了,学,习,无需（或很少需要）医院急诊或住院,33,%,的患者于去年在医院接受急诊,其中,16,%,的患者在去年住院,最少(或无)需用 2激动剂,53%的患者使用速效2激动剂,2002年AIRIAP研究-医生患者低估实际症状,肺功能正常或接近正常,42,%,以上的患者从未进行过

3、肺功能测试,维持正常活动水平,在过去的四周中，大约,68%,的,患者在进行体力活动时有过哮喘症状,其中,45,%,的患者感到哮喘限制了他们的,活,动,支气管哮喘的定义,是由多种细胞，包括气道的炎性细胞和结构细胞（如：嗜酸粒细胞，肥大细胞，T淋巴细胞，中性粒细胞，平滑肌细胞，气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限并引起反复发作的喘息，气急，胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和/或清晨发作、加剧。多数患者可自行缓解或经治疗后缓解,哮喘的发病机制,遗传气道炎症免疫与变态反应气道神经调节,哮喘的发病机制,Global Initiative

4、for Asthma(GINA).Revised 2006.ginasthma.org,炎症细胞通过炎症介质介导的作用,炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞Th2 细胞嗜碱粒细胞中性粒细胞血小板结构细胞上皮细胞平滑肌细胞内皮细胞成纤维细胞神经细胞,介质组胺白三烯类前列腺素类PAF 激肽类腺苷内皮缩血管肽类 一氧化氮 细胞因子炎症趋化因子类生长因子,效应支气管痉挛血浆渗出黏液分泌AHR结构改变,Asthma and COPD(Second Edition),2009,Pages 399-423,粘液分泌过多,嗜酸性细胞,肥大细胞,抗原,Th2 细胞,血管扩张新血管形成,血浆渗出水肿形成,中性粒细胞,粘 液

5、 栓,巨噬细胞/树突细胞,平滑肌收缩肥大/增生,胆碱能反射,上皮脱落,上皮纤维化,感觉神经激活,神经激活,Barnes PJ,哮喘的现代观点,哮喘的本质,平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的气道,平滑肌收缩,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,Barns PJ,正常人,哮喘病人,气管镜下的哮喘本质,哮喘的病理生理改变,诊断标准,反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。上述症状可经治疗缓解或自行缓解。,哮喘的临床诊断,通常基于以下症状,Global

6、 Initiative for Asthma(GINA).Revised 2006.ginasthma.org,症状不典型者（如无明显喘息或体征），应 至少具备以下一项试验阳性。支气管激发试验或运动试验阳性；支气管扩张试验阳性：一秒钟用力呼气 容积（FEV1）增加12%以上，且FEV1增 加绝对值200ml 最大呼气流量（PEF)日内变异率或昼夜波动 率20%。除外其他疾病所引起的喘息、胸闷、咳嗽。,如何选择肺功能检查项目,哮喘症状-非特异性,COPD,心衰,严重贫血,CSS(变应性肉芽肿性血管炎)ABPA COPD,心衰,急性喉炎 任何肺疾病 COPD,心衰,心绞痛,肺癌,反复发作的喘息,气

7、急,咳嗽,胸闷,诊断哮喘-肺功能,直接评价气流受限-支气管舒张可逆试验(+)-峰值流速早晚变异率(20%)间接评价气道高反应性-气道激发试验(+)-运动激发的气道反应性(儿童),Global Initiative for Asthma,哮喘诊断-肺功能的可逆性实验,吸入 2激动剂后(12%),吸入 2 激动剂前,Volume(L),时间(秒),5,4,3,2,1,0,0,1,2,3,4,5,（或FEV1增加绝对值200ml）,哮喘评价-肺功能指标（使用峰流速仪）,FEV1-%预计值PEFR-晨间和晚间值及变异率,诊断哮喘-其它指标,血嗜酸细胞计数血清 IgE,一般不用来诊断,皮肤过敏原实验 对

8、发现过敏原很有帮助 RAST,痰诱导嗜酸细胞计数 偶尔用来诊断哮喘,X光胸片 排除其它疾病,哮喘的诊断,肺功能检查,诊断哮喘,哮喘评价气流受阻导致的各种症状和体征,Global Initiative for Asthma,哮喘的诊断,支气管哮喘的分期 急性发作期 慢性持续期 临床缓解期,哮喘的诊断,哮喘的分级 病情严重程度分级 控制水平的分级 急性发作期严重程度分级,哮喘的诊断,分期与分级是哮喘诊断的重要内容 完整的诊断应包括：1.疾病的诊断：如支气管哮喘 2.分期：如急性发作期（重度）3.分级：如未控制,2006 GINA,2006 GINA强调哮喘控制并明确药物治疗 可以达到控制 有非常好

9、的证据表明：哮喘的临床表现症状睡眠障碍日间活动受限肺功能损害急救药物使用使用适当的药物治疗可以得到控制,根据临床控制状况对哮喘分级,2006 GINA,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,2006 GINA,推荐治疗方案,真正的哮喘控制意味着控制所有的指标,GINA2006提出的“哮喘控制”是一个复合定义无（2次/周）日间症状无日常活动，包括运动受限无夜间症状或因哮喘而憋醒无（2次/周）需要缓解治疗肺功能正常或接近正常无急性加重,GINA 2006 update.ginasthma.org,Woolcock.ERS 2000,需要一定时间的持续维持治疗才能达到复合定义的哮喘控制,哮喘急性发作时病情严重

10、程度的分级-1,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2008.,哮喘急性发作时病情严重程度的分级-2,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2008.,哮喘急性发

11、作的诱因,室内、外变应原室内、外空气污染职业暴露食物和食物添加剂药物,急性上呼吸道感染肥胖情绪应激其他：鼻炎、鼻窦炎、胃食管返流、月经前等,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2008.,重症哮喘发作的常见原因,致敏原或其他致喘因素持续存在呼吸道感染未能控制严重脱水，痰液粘稠，阻塞气道对2受体激动剂“失敏”或气道反应性反跳性增高情绪过度紧张糖皮质激素依赖型哮喘病人突然停用激素或

12、减量速度过快药物因素,哮喘控制的里程碑试验,获得哮喘最佳控制,第一个前瞻性试验来研究GINA/NIH指南定义的哮喘控制是否能达到长期，大规模，执行良好，证据充足采用很高标准来检测哮喘控制 突破性哮喘研究,GOAL 哮喘研究的里程碑,在44个国家326个中心共入选5068例受试者,欧洲 50%,北美 11%,拉丁美洲 10%,亚太 29%,GOAL 一个全球哮喘研究的里程碑,GOAL 研究设计,为期1年,分层，随机，双盲，平行分组研究 根据随机分组前6个月中吸入激素使用情况分成3层层1:没有接受过激素层2:500 g二丙酸倍氯米松（BDP）或相当于等效剂量的激素层3:500 1000g BDP或

13、相当于等效剂量的激素,GOAL 研究对象,成人及 12岁的青少年有哮喘史 6月 在基线时哮喘没有得到良好控制:-4周内有2周以上哮喘未得到控制烟龄 10 包年FEV1可逆性 15%,GOAL 药物对照,联合治疗与标准的对照药物治疗，即吸入激素单独使用相比-吸入激素/长效2-受体激动剂复方制剂：舒利迭（Seretide/Advair)-单独使用吸入激素：丙酸氟替卡松(FP),GOAL 定义的控制,无无每天 80%预计值无无无不需改变治疗,完全控制,GOAL Study,*至少维持7周(8周评估期),使用舒利迭ACD策略使约 80患者达到并维持哮喘控制复合指标,Bateman ED et al.A

14、m J Respir Crit Care Med 2004;170:8368449,未控制,完全控制(40%),良好控制(40%),控制改善(20%),治疗后,治疗前,患者（n=3416）层1 未使用激素层2 使用低剂量激素层3 使用中等剂量激素,沙美特罗/氟替卡松,氟替卡松,以往吸入低剂量糖皮质激素（层2）患者首次达到良好控制的周数,达到控制的患者比例,使用舒利迭ACD使患者更早实现哮喘控制,Bateman ED et al.Am J Respir Crit Care Med 2004;170:8368449,使用舒利迭ACD使患者应用较小剂量激素即可达到哮喘控制,0,第1阶段获得良好控制的

15、患者百分比,舒利迭 500,舒利迭 250,氟替卡松 500,氟替卡松 250,舒利迭 100,氟替卡松 100,未使用激素(层1),低剂量 ICS(层2),中等剂量 ICS(层3),20,80,40,60,Bateman ED et al.Am J Respir Crit Care Med 2004;170:8368449,GOAL 告诉我们什么?,80%的患者达到指南定义的哮喘良好控制50%的患者可以得到完全控制联合应用（ICS+LABA）比单纯使用ICS能使更多的患者、通过更少的激素量、更快的达到哮喘控制。,注：综合所有治疗，使用对数对患者基线情况和性别进行了计算*气道高反应性(AHR)

16、消失：PC208 mg/mL,研究年,3.5,LUNDBACK研究证实，大多数患者(使用舒利迭)治疗3年持续改善哮喘指标和炎症,Lundback B et al,Respiratory Medicine 2006;100:2,维持治疗3年，除了改善症状和肺功能外，更重要的是持续降低大多数患者的AHR，并使1/3的患者AHR消失*,哮喘是可以控制的！,为达到哮喘控制的治疗方案,2006 GINA,控制：维持并确定最低控制治疗级别,部分控制：考虑升级治疗以达到哮喘控制,未控制：升级治疗直至达到哮喘控制,2006 GINA,2006 GINA强调哮喘控制并明确药物治疗 可以达到控制 有非常好的证据表

17、明：哮喘的临床表现症状睡眠障碍日间活动受限肺功能损害急救药物使用使用适当的药物治疗可以得到控制,根据临床控制状况对哮喘分类,2006 GINA,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,2006 GINA,推荐治疗方案,哮喘急性发作时病情严重程度的分级-1,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2008.,哮喘急性发作时病情严重程度的分级-2,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志,2008,

18、31(3):177-185Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2008.,哮喘治疗降级治疗,当使用ICS联用LABA达到哮喘控制状态并维持3个月以上，首选的减量治疗方案是减少联合治疗中50%的ICS剂量，同时继续使用LABA,2006 GINA,哮喘治疗降级治疗,2006 GINA,若哮喘控制状态仍能持续维持，可尝试将ICS的剂量继续减少直至最低有效维持剂量，此后停用LABA；或将联合治疗的剂量减少到每日一吸,仅按需给予速效2受体激动剂(SABA),-

19、2,0,12,25,周,导入 开放期 双盲期 随访,20,8,4,16,24,基线/随机分组,沙美特罗/氟替卡松50/250g Bidn=641,沙美特罗/氟替卡松 50/100g bid（n=246）,氟替卡松 250g bid（n=238）,适当治疗,完全控制良好控制,Bateman ED et al.Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70,舒利迭ACD降级治疗更好维持哮喘控制Bateman ED 降级治疗研究,2006GINA哮喘治疗模式,2006 GINA,2006 GINA 关键信息,哮喘治疗的目标是达到和维持哮喘的临床控制，大多数患者使用药物治疗可

20、以实现临床控制。,2006 GINA 关键信息,哮喘分类:控制、部分控制、未控制。治疗分为五级持续性循环治疗模式 评估哮喘控制水平(ACT)治疗以达到哮喘控制 监测以维持哮喘控制,哮喘的药物治疗,全球哮喘防治创议,速效吸入型2受体激动剂全身性皮质激素抗胆碱能药物短效茶碱短效口服2受体激动剂,快速缓解药物,吸入型糖皮质激素全身性皮质激素长效吸入型2激动剂抗白三烯药物缓释茶碱色甘酸钠口服长效2激动剂,长期预防药物,GINA-2002,哮喘用药原则,支气管扩张剂：不逆转气道炎症，气道高反应性 主要用于缓解症状抗炎药物：是目前最有效的哮喘控制药物 糖皮质激素是最强的抗炎药,Global Initiat

21、ive for Asthma,早期用药(START研究)长期用药 阻断气道炎症的发展 控制症状 改善肺功能 降低气道的反应性 联合用药,抗炎药使用原则,1、糖皮质激素：最有效的抗炎药物主要机理：干扰花生四烯酸代谢抑制嗜酸细胞的趋化与激活减少微血管渗漏抑制细胞因子生成增加气道平滑肌对2激动剂的反应性 常用药物：吸入型 a.布地奈德（普米克）b.丙酸倍氯米松（必可酮）c.丙酸氟替卡松（辅舒酮）(其中a.和c.的全身不良反应较小),常用药物,常用激素比较,全身循环,全身性副作用,(PJ Barnes,N.Eng.J.Med.1995),全身生物活性,80-90%咽下,10-20%在肺部沉积,胃肠吸收

22、,经肝脏首过效应失活,吸入皮质激素的代谢途径,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,吸入皮质激素的其他副作用,-主要见于老年病人,-吸入剂量,800 ug/天,皮肤变薄和容易挫伤,口腔鹅口疮,(2-5%病人),-同用抗生素时更严重,-如用储雾罐和吸药后漱口可降低发生率,声音嘶哑,(5%病人),作用机理：舒张气道平滑肌 增加粘液纤毛清除功能 降低血管通透性

23、调节肥大细胞及嗜酸粒细胞介质的释放 具体药物：短效：特布它林（喘康速、博利康尼）沙丁胺醇（万托林）长效：沙美特罗 福莫特罗 用法：吸入、雾化、口服不良反应：心悸、骨骼肌震颤、低血钾,2、2受体激动剂,有资料表明：长效2受体激动剂和糖皮质激素两者在分子水平有相互协同作用。因此吸入长效的2受体激动剂与激素之间的相互协同及互补作用已被在细胞水平的研究阐明，两种药物的联合应用较单独用药更有效。但不建议2受体激动剂单独使用！,关于治疗支气管哮喘药物的新进展,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,世界上第一个复方制剂产品-舒利迭,HO,OCOC2H5,C=0,COS

24、CH2F,O,CH3,F,F,吸入长效2受体激动剂-沙美特罗,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,吸入激素-丙酸氟替卡松,准纳器,作用机理：舒张支气管平滑肌 强心利尿 兴奋呼吸中枢 增加呼吸肌耐力 低浓度有抗炎作用和免疫调节作用用法：口服，静脉注射特点:1.治疗窗窄,个体差异大 2.安全有效血药浓度为6-15mg/L 3.喹诺酮,大环内酯类等药物影响其代谢,3、茶 碱,作用机理：降低迷走神经张力、舒张支气管 具体药物：溴化异丙托品（爱全乐）噻托溴胺(思力华-长效M3+M1)特点:1.比2受体

25、激动剂作用 起效慢 2.不易产生耐药,4、抗胆碱药物,5.白三烯受体拮抗剂在哮喘中的作用,1:LTRA的抗炎作用与ICS互补,尽管ICS有广泛的抗炎作用,但哮喘患者气道产生的白三烯不能够被ICS抑制2:LTRA有抗气道重塑的作用3:不仅能改善通气功能,而且能改善小气道功能4:对上下呼吸道同时有治疗作用(如过敏性鼻炎)5:对运动性哮喘有效6:儿童及婴儿安全有效,所以白三烯受体拮抗剂可作为轻度哮喘单药治疗的一线药物，或中重度哮喘的联合用药。（2006年GINA对白三烯受体拮抗剂治疗哮喘的地位有所提高）,6.其 它,抗炎、抗组织胺药物：色甘酸钠（不建议单独使用）、曲尼司特、开瑞坦、仙特明2.肝素、硫

26、酸镁、利多卡因、碳酸氢钠,抗IgE抗体 难治性过敏性哮喘抗TNF-药物 改善难治性哮喘患者的肺功能和气道高反应性抗感染治疗 病毒和肺炎衣原体均为诱发哮喘发作的原因支气管热整形术 哮喘治疗的新手段,7.治疗新方法,氧疗：直至动脉血氧分压 60mmHg。雾化吸入2激动剂（沙丁胺醇）及糖皮质激素（布地奈德），加用抗胆碱药物吸入或静脉点滴沙丁胺醇。静脉点滴氨茶碱。静脉使用糖皮质激素，病情控制后改为口服或吸入用药。注意维持水电解质平衡。,8.哮喘急性加重期的治疗,避免严重的酸中毒，pH7.20时应适量补碱。治疗呼吸系统感染。湿化痰液，加强痰液引流（大剂量沐舒坦）。如病情加重，应进行机械辅助通气（有创或无创）。其它：使用镁剂、肝素。处理并发症：糖尿病，气胸，纵隔气肿。,8.哮喘急性加重期的治疗,共同努力，远离哮喘！哮喘是能够控制的You can control your asthma!,Thank You,