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1、肾功能不全患者的用药监护,2012年7月5日,文献汇报,2,成对的扁豆状实质性器官，位于腹膜后脊柱两旁浅窝中，右肾由于肝脏关系比左肾略低1-2厘米。,陆再英,钟南山.内科学(第7版)M.北京:人民卫生出版社,2010:493-496.,肾脏,3,肾单位是肾的基本功能单位,4,肾脏生理功能,促胃液素胰岛素,促红细胞生成素活性VitD3 肾素前列腺素,5,尿生成的过程,6,滤过：指血液流过肾小球时,血浆中水和小分子物质通过滤过膜进入肾小囊形成原尿的过程。,1.肾小球的滤过功能,7,尿生成的过程,8,重吸收：指肾小管和集合管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质重新转运回血液的过程。,2.肾小管的重吸收
2、功能,9,尿生成的过程,10,分泌：上皮细胞本身产生的物质或血液中的物质转运至肾小管腔内。,3.肾小管的分泌功能,11,尿生成的过程,排泄：指肾小管上皮细胞将血液中的某些物质直接排入小管液中的过程。,12,肾脏疾病的评估,尿液检查,肾小球滤过率(GFR)测定,影像学检查,肾活检,4,1,2,3,Click to add title in here,4,13,尿液检查,常为诊断有无肾损伤的主要依据。蛋白尿 血尿 管型尿 白细胞尿、脓尿和细菌尿,14,肾脏疾病的评估,尿液检查,肾小球滤过率测定,影像学检查,肾活检,4,1,2,3,15,肾小球滤过率(GFR),指肾在单位时间内清除血浆中某一物质的能
3、力。它是衡量肾功能的一个重要指标。正常值平均在10010ml/min左右，女性较男性略低。反映肾功能的好坏，肾功能不全患者其早期的临床表现就是GFR的下降。,16,测定肾小球滤过率(GFR),“金标准”99M锝-二乙三胺五乙酸(99mTcDTPA)法需借助同位素标记的物质，价格昂贵，操作流程复杂，不便于临床常规开展。临床常借助于一些易于测定且能反应GFR的生物标记物，如尿素、肌酐、尿酸、半胱氨酸蛋白酶抑制剂以及-痕迹蛋白等。考虑到GFR生物标记物的特点和费用，临床多认同肌酐作为GFR标志物。肌酐经肾小球滤过后不被肾小管重吸收,通过肾小管完全排泄。肌酐清除率常被临床作为肾功能的指标，反映GFR。
4、,杨松涛，左力，王海燕肾小球滤过率计算方程的正确评价J诊断学理论与实践，2007，6(6)：489-493,17,尿肌酐浓度(mg/L)尿量(L/24小时),=,血浆肌酐浓度(mg/L),肌酐清除率(mL/min),肌酐清除率(CCr)的计算,18,血清肌酐(SCr),血肌酐(SCr)正常值：男：54106umol/L 女：4497umol/L 小儿：24.9 69.7umol/L血肌酐正常值各个医院的衡量标准不一样，我院血肌酐正常值标准为：12.0133.2umol/L。测定前，应禁食肉类，避免剧烈运动。,19,但是,在肾脏疾病初期,血肌酐值通常不升高,直至肾脏实质损害,血肌酐值才升高,所以
5、血肌酐检验对晚期肾脏病临床意义较大,早期也是一个不敏感的指标。（当血肌酐超过133umol/L时意味着肾脏出现损伤，已经肾功能不全、肾衰竭。）SCr水平影响因素较多，如年龄、性别、肌肉比重等。,20,美国国家肾脏基金会的肾脏病预后的质量倡议(K/DOQI)对慢性肾脏病的临床实践指南中推荐用两种公式计算成人GFR：优点：不必留尿。不同国家和民族是否均适用这两种公式尚待进一步的研究。,21,Cockcroft-Gault公式,Ccr=(140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl)Ccr=(140-年龄)体重(kg)/0.818Scr(umol/L)女性计算结果0.85 注：肌酐清除率（Cc
6、r）的单位为mL/min。该公式适用于肾功能稳定的成年人。不适用于过分肥胖、水肿和肝硬化的患者。,22,简化MDRD公式,Ccr（mL/min）=186血肌酐(mg/dL)-1.154 年龄-0.203mg/dL与umol/L的换算关系：1mg/dL=88.4umol/L 女性计算结果0.742,23,MDRD 公式与Cockcroft-Gault公式相比,前者评价肾功能更为准确,后者会高估患者肾功能,但MDRD 公式中含有指数项,不易做日常计算,Cockcroft-Gault公式便于计算,因此应用十分广泛。Ccr=(140-年龄)体重(kg)/0.818Scr(umol/L)女性计算结果0.
7、85,应颖秋,翟所迪.从1例肾功能损害患者病例报告看个体化药学监护方法.中国新药杂志J,2008,17(14),1268:1271.,24,各种原因引起的肾脏泌尿功能障碍，使代谢终产物和毒性物质不能排出体外，以致产生水、电解质和酸碱平衡紊乱，并伴有肾脏内分泌功能障碍的病理过程。,肾功能不全,25,肾功能不全分类,26,我国慢性肾衰竭分期方法,根据1992年黄山会议座谈会纪要，慢性肾衰竭可分为四期,27,美国肾脏病基金会KDOQI专家组对慢性肾脏病(CKD)分期的建议,28,两种分期标准的对比,29,肾功能不全患者的药学监护方法,对肾功能损害患者而言,个体化给药方案应基于药物的药动学性质及患者的
8、肾功能来制定,对药物的剂量及给药间隔进行调整,仅遵循常规剂量给药可能导致毒性反应或无效治疗。,30,药物治疗学(pharmacotherapy)介绍了一种肾功能损害患者个体化药学监护方法,应颖秋,翟所迪.从1例肾功能损害患者病例报告看个体化药学监护方法.中国新药杂志J,2008,17(14),1268:1271.,31,易引起肾损害的药物,据统计，约25%的肾功能衰竭患者与应用肾毒性药物有关。,徐航,Guy-Armel Bounda,张海霞,等.易引起肾损害的药物.中国药业J.2011,20(2):80-82.,32,易发生药源性肾损害的原因,肾脏血流量充沛，增加了肾脏暴露于循环中药物的机会，
9、受药物毒性作用的影响较大；肾脏耗氧量大，组织代谢率高，能量需求高，缺血缺氧时易受到损伤，对药物肾毒性的易感性较高，肾内多种酶作用活跃，一些酶可将药物降解为有毒性产物；肾小管上皮表面积大，与药物接触机会多，容易发生抗原-抗体复合物沉积，产生过敏性血管炎等变态反应；肾小管在酸化过程中pH的改变，可影响某些药物的溶解度，易致药物在远端肾小管和集合管降解或沉积，造成小管腔阻塞，从而损害肾小管；肾小管的主动分泌和重吸收功能，使药物可能在肾组织蓄积；肾脏的逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物浓度大大增加，故一些药源性肾病易出现肾乳头坏死。,杨红,张波,谭淑英.药物性肾损害56例临床分析J.实用医学杂志,20
10、05,21(11):1191-1192.,33,易引起肾损害的药物,徐航,Guy-Armel Bounda,张海霞,等.易引起肾损害的药物.中国药业J.2011,20(2):80-82.,34,氨基苷类,在体内 98%99%经肾小球滤过，以原形从尿中排出；可被肾小管上皮细胞摄取，在溶酶体内蓄积，影响胞浆膜、溶酶体膜、线粒体膜及钾、钙、镁的转运。引起的肾损害临床最早表现为肾浓缩功能减退及轻度蛋白尿，可伴血尿、管形尿、肾小球滤过率降低；晚期可出现氮质血症，甚至可发生急性肾小管坏死，导致急性肾功能衰竭。多在用药第 5 7 天开始发病，第 7 10 天毒性最强，与剂量及种类有关。目前临床上应用的氨基苷
11、类抗生素主要有庆大霉素和卡那霉素的半合成衍生物，如奈替米星、依替米星、异帕米星、阿米卡星、阿贝卡星等。相对于早期的氨基苷类抗生素，这些抗生素对耐药菌的抗菌活性显著提高，加之临床工作者开展合理用药的努力，其耳、肾毒性也明显改善。但耳、肾毒性仍然是此类抗生素在使用过程中要考虑的主要因素。,刘军,赵敏.氨基苷类抗生素的肾毒性及降低肾毒性的对策J.国外医学抗生素分册,2003,24(6):253-256,35,-内酰胺类,青霉素类最常见的不良反应为过敏反应，在泌尿系统方面一直被认为是比较安全的。但近年来随着其使用剂量的不断加大，人们对药品不良反应的认识不断提高，有关其致泌尿系统不良反应的报道日趋增多。
12、如静脉滴注及肌肉注射青霉素类可致急性肾衰竭、急性间质性肾炎，口服或静脉滴注青霉素类可致血尿、尿蛋白异常、尿崩症、尿潴留、肾绞痛等。部分头孢菌素对肾小管有直接毒性，与用药剂量和用药时间有关，多见于第 1代、第 2 代头孢菌素，第 3 代头孢菌素的肾毒性一般较低。已有碳青霉烯类药物亚胺培南西司他丁引起急性肾小管坏死的报道。,熊锦华,范公忍,张成平.大剂量青霉素致急性肾衰竭J.药物不良反应杂志,2007,9(2):134-135曹健,张恩娟,卢春来.青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析J.中国药房,2006,17(4):290-292,36,-内酰胺类,引起肾损害的最常见药物为抗生素类，尤以头孢类最常
13、见。随着抗生素的更新换代，头孢类因作用强大、抗菌谱广而被广泛应用于临床，但是其导致的肾脏损害的问题也不容忽视，药物引起的肾损害，临床症状多样化且较为隐蔽，部分患者直到肾小球滤过率明显下降时方引起注意，因而易被临床医生漏诊或误诊，因此应引起高度重视。,陈楠,张文,陈晓农,等.81例药物性急性肾衰竭临床分析J.临床内科杂志,2003,20(3):179-181.,37,磺胺类,易引起肾后性急性肾功能衰竭。在酸性条件下，饮水量少时在尿中可形成结晶，阻塞尿路，导致肾后性肾功能衰竭，少数可形成输尿管及膀胱结石。如复方新诺明可致血尿、结晶尿、腰痛，5%的患者可发生急性肾功能衰竭，部分患者可发生溶血性贫血，
14、少数可出现非少尿性急性肾功能衰竭。,穆冬兰.磺胺类药物致肾损害的研究J.黑龙江医药,2006,19(4):312,38,抗真菌药,两性霉素B肾毒性很强，但由于其独特的抗真菌作用，临床仍广泛应用。两性霉素B对肾小管有直接毒性作用，还可引起入球、出球小动脉收缩，使肾血流量和肾小球滤过率降低，导致急慢性肾功能损害。两性霉素B的肾毒性与用药总量、基础肾脏疾病、合并用药等有关，表现为型肾小管性酸中毒、尿崩症、低血钾、低血镁、血肌酐及尿素氮升高。,高国平,苏治英.两性霉素B肾中毒J.国外医学外科学分册,1995,22(4):218-219,39,其他,糖肽类药物(万古霉素、替考拉宁)、利福平、多黏菌素、四
15、环素、氟喹诺酮类药物等；损害类型包括间质性肾炎、免疫性肾炎、肾小管中毒等。,肖永红.抗菌药物的肾毒性问题J.肾脏病与透析杂志,2006,15(3):241-242,40,肾功能减退患者应用抗菌药物的基本原则,尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时必须调整给药方案。根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。,徐恒忠,张鉴.抗菌药物临床合理应用指南M.北京:化学工业出版社,2008:56-57.,41,抗菌药物的选用及给药方案调整,需进行血药浓度监测，或按肌酐清除率调整给药剂量或给药间期
16、。,徐恒忠,张鉴.抗菌药物临床合理应用指南M.北京:化学工业出版社,2008:59.,42,肾功能减退时，药物剂量调整的计算方法,减量法,间歇延长法,估计法,1,2,3,徐恒忠,张鉴.抗菌药物临床合理应用指南M.北京:化学工业出版社,2008:57-58.,43,减量法,即药物的初始剂量不变、用药间隔不变，但维持量减少。病人所需药量=正常剂量/病人血肌酐值(mg/dl)(正常人血肌酐值约为1mg/dl）(1umol/l=0.011388mg/dl）,44,间歇延长法,即用药剂量不变，延长给药间隔。病人用药间期=正常人用药间期病人血肌酐值(mg/dl),45,根据肾功能损害程度，粗略估计肾排泄药
17、量，据以调整用药。,根据肌酐清除率调整用药,估计法,根据Ccr、Scr、BUN值调整用药,46,药物相互作用,严重(可能危及生命或对身体有永久性损伤)中等（可致患者病况恶化需采取额外措施或延长住院治疗）轻微（对患者影响较小且不会造成临床后果）,张慧英,鲁劲松.肾移植后用药中的药物相互作用分析.中国药学杂志J,2004,39(2):156-157,47,药物在体内的代谢过程多种多样，但主要是通过肝脏(部分在其他组织)的降解及肾脏的排泄。药物经肝脏代谢，一部分被灭活，一部分代谢物仍有药理活性，另外许多药物不经代谢而以原形由肾脏排泄。肾脏是大多数药物及其代谢物的主要排泄器官，临床上要十分注意用药指征
18、，注意用药剂量及用药时间，尽量避免造成肾损害。临床上除监测尿液变化外，还应观察血肌酐水平，必要时可测定血药浓度。要减少或避免某些药物对肾脏的损害，一方面要加强临床医生对药物的重视及正确使用，另一方面药师也应深入临床，以专业知识优势，发挥积极作用。,结语,48,陆再英,钟南山.内科学(第7版)M.北京:人民卫生出版社,2010:493-496.杨松涛,左力,王海燕.肾小球滤过率计算方程的正确评价J.诊断学理论与实践,2007,6(6):489-493.应颖秋,翟所迪.从1例肾功能损害患者病例报告看个体化药学监护方法.中国新药杂志J,2008,17(14),1268:1271.徐航,Guy-Arm
19、el Bounda,张海霞,等.易引起肾损害的药物.中国药业J.2011,20(2):80-82.杨红,张波,谭淑英.药物性肾损害56例临床分析J.实用医学杂志,2005,21(11):1191-1192.刘军,赵敏.氨基苷类抗生素的肾毒性及降低肾毒性的对策J.国外医学抗生素分册,2003,24(6):253-256熊锦华,范公忍,张成平.大剂量青霉素致急性肾衰竭J.药物不良反应杂志,2007,9(2):134-135曹健,张恩娟,卢春来.青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析J.中国药房,2006,17(4):290-292陈楠,张文,陈晓农,等.81例药物性急性肾衰竭临床分析J.临床内科杂志,2003,20(3):179-181.穆冬兰.磺胺类药物致肾损害的研究J.黑龙江医药,2006,19(4):312高国平,苏治英.两性霉素B肾中毒J.国外医学外科学分册,1995,22(4):218-219肖永红.抗菌药物的肾毒性问题J.肾脏病与透析杂志,2006,15(3):241-242徐恒忠,张鉴.抗菌药物临床合理应用指南M.北京:化学工业出版社,2008:56-59.张慧英,鲁劲松.肾移植后用药中的药物相互作用分析.中国药学杂志J,2004,39(2):156-157.,参考文献：,49,
