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1、早老性痴呆的发病机理研究,南通体臣卫生学校医学基础教研室蒋冬,话剧表演艺术家代表作:龙须沟中的程疯子、骆驼祥子中的老马、茶馆中的王利发 1992年开始，记忆力开始衰退，反应日趋迟钝 到1996年，说话和写字已经非常困难到2007年，半身不遂，自己的亲属不能辨认，完全丧失认知和行为能力,于是之(1927),美国前总统(19801988)1994年11月5日，向公众宣布自己罹患早老性痴呆直至病逝，完全失语，无法独立行走和进食，神志不清，连妻子和儿女都认不出来“在一条黑暗不见尽头的隧道中孤独前行。”南希里根,罗纳德威尔逊里根(RonaldWilsonReagan19112004),(一)概述早老性痴
2、呆又称Alzheimer病(Alzheimers disease,AD)，因德国医生Alzheimer于1907年的发现而命名。是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性性疾病，起病多在50岁以后临床表现:进行性精神状态衰变，包括记忆、智力、定向、判断能力、情感障碍和行为失常甚至发生意识模 糊等患者通常在发病后56年内死于继发感染和全身衰竭,一、早老性痴呆的病理与临床,1.肉眼观:脑萎缩明显，脑回窄、脑沟宽，病变以额叶、顶叶及颞叶最显著，切面见代偿性脑室扩张,(二)早老性痴呆的病理变化,最多见于内嗅区皮质、海马CA-1区，其次为额叶和顶叶皮质。银染色显示，斑块中心为一均匀的嗜银团，刚果红染色呈阳性
3、反应，提示其中含淀粉样蛋白。中心周围有空晕环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质,2.镜下观(1)老年斑,神经原纤维增粗扭曲形成缠结，在HE染色中往往较模糊，呈淡蓝色，而银染色最为清楚。多见于较大的神经元，尤以海马、杏仁核、颞叶内侧、额叶皮质的锥体细胞最为多见。是神经元趋向死亡的标志,(2)神经原纤维缠结,(三)早老性痴呆的病理诊断,由于Alzheimer病的病理变化均非特异性，故必须根据老年斑和神经原纤维缠结的数目及部位，结合患者的年龄和临床表现才能作出判断。参考美国诊断标准，并除外其它引起痴呆的原因，如血管源性痴呆以及其它变性疾病等，方可作出诊断,美国诊断Alzheimer病的标准,(四)早
4、老性痴呆的十大危险信号,病因不明本病的发病可能与下列因素有关:受教育程度:世界大多数地区的调查资料证实，本病的发病率与受教育程度有关。文盲及初小文化人群中发病率最高，受到高中以上教育人群中发病率较低。病理研究表明，大脑皮质突触的丧失先于神经元的丧失，突触丧失的程度和痴呆的相关性较老年斑、神经原纤维缠结与痴呆的相关性更加明显。人的不断学习可促进突触的改建，防止突触的丢失,二、早老性痴呆的病因,遗传因素:对本病中具有家属遗传史的病人(遗传性Alzheimer病)的研究表明，其控制基因在第21对染色体上，具有多个位点，某些位点与先天愚型(Down症)位点甚接近，因此后者的Alzheimer病发病率较
5、高。神经细胞的代谢改变:缠结的神经原纤维中神经微丝、蛋白等细胞骨架蛋白呈现过度的磷酸化继发性的递质改变:最主要的改变是乙酰胆碱的减少，由于Meynert基底核神经元的大量缺失致其投射到新皮质、海马、杏仁核等区域的乙酰胆碱能纤维减少,三、早老性痴呆的发病机理,(一)已经鉴定的与AD有关的基因1.淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因:定位于21号染色体2.早老素1(presenilin1,PS1)基因和早老素2(presenilin1,PS2)基因:分别定位于14号和1号染色体3.载脂蛋白E(apolipoprotein E,apoE)基因:定位于19号
6、染色体4.巨球蛋白基因:定位于12号染色体,(二)淀粉样蛋白假说,1.在AD病程中可能发生一系列病理改变并最终导致淀粉样蛋白产生，尤其是一种长链-淀粉样多肽的形成和沉积。这种多肽含有42或43个氨基酸，而含有40个氨基酸的短链型无病理作用2.已确定的APP、PS1或PS2基因的各种突变型均表现出这种长链型多肽的合成增加3.多种补体因子包括分裂素、转化生长因子1(tansforming growth factor 1,TGF1)和白细胞介素1可能与启动淀粉样蛋白产生的过程有关,(三)自由基假说,多年前就已提出的关于衰老的自由基假说认为，与年龄相关的活性氧簇(reactive oxygen spe
7、cies,ROS)的蓄积导致细胞主要结构损伤，如细胞核、线粒体DNA、细胞膜以及胞浆蛋白。因此多年来许多研究者认为，自由基产生与ROS两者的失衡可能与大部分神经退行性疾病包括AD的发病机理有关,自由基就是一些具有不配对电子的氧分子，它们在机体内漫游，损伤任何与其接触的细胞和组织，直到遇到如维生素C、维生素E、B-胡萝卜素、OPC之类的抗氧化剂将其中和掉或被机体产生的一些酶(如SOD)将其捕获生命活动是离不开自由基的。我们的身体每一瞬间都在燃烧着能量，而负责传递能量的搬运工就是自由基。当这些帮助能量转换的自由基被封闭在细胞里时，它们对生命是无害的。如果自由基的活动失去控制，超过一定的量，生命的正
8、常秩序就会被破坏，疾病可能就会随之而来,1.什么是自由基,2.自由基的产生,3.神经元特别容易受到自由基的攻击,(1)自由基是引起细胞衰亡或其它不可逆损伤的有力因素，如每天产生的自由基可以修改大约10,000个DNA碱基对(2)神经元特别容易受到自由基的损害，这主要基于以下几个原因:神经元中的天然抗氧化物谷胱甘肽含量低；神经元细胞膜含有大量的多不饱和脂肪酸；脑代谢需要相当充足的氧(3)年龄是AD的主要危险因素，这为自由基假说提供了合理的依据。因为自由基(特别是由ROS产生的)的损伤效应会逐年积累性增强,(1)在AD病人顶叶皮层细胞中发现有线粒体DNA的氧化，一定程度上也有细胞核DNA的氧化(2
9、)在AD患者和未患AD的老年人同样发现有蛋白质氧化，但在AD病人大部分有严重组织病理改变的区域更为显著(3)AD病人脑中脂质过氧化增强，特别是在颞叶，该处组织病理改变非常明显(4)在AD病人脑中特别是在神经原纤维缠结中鉴定出过氧化作用的终产物，包括丙二醛、过氧化亚硝酸盐、羧酸、高级糖基化作用终产物(advanced glycosylation end products,AGEs)、超氧化物歧化酶以及亚铁血红素氧合酶,4.在AD中氧化应激产物对特定的靶细胞具有损伤作用,5.金属微量元素在AD中的作用,(1)Fe:AD病人脑中铁浓度升高并发现老年斑中含有铁、转铁蛋白和铁蛋白。AD病人脑中铁的分布与
10、老年斑及神经原纤维缠结的分布相一致(2)Al:铝有毒性，AD病人脑中铝浓度增加，AD的流行与饮水中铝的含量有某种联系(3)Cu:铜在ROS产生中作为催化剂起作用；铜对于保持许多酶的活性都是必需的，包括细胞色素C氧化酶和铜锌超氧化物歧化酶(4)Zn:在人类，锌可以诱导一种淀粉样蛋白的形成，APP能结合Zn2+而且这种结合可以改变APP的功能特性,6.抗氧化剂的抗-淀粉样蛋白毒性作用,(1)-淀粉样蛋白对体外培养的神经元或细胞系有直接的毒性作用。如果在体内也是如此，这或许可以解释淀粉样蛋白产生在AD发病机理中的作用(2)-淀粉样蛋白对PC12细胞系的毒性作用一般可被维生素E及抗氧化剂抑制(3)过氧
11、化氢介导了-淀粉样蛋白的毒性作用，可降解过氧化氢的过氧化氢酶能保护细胞免受-淀粉样蛋白毒性(4)自由基拮抗剂如银杏叶提取物EGb761、褪黑素及EUK-8对处于自由基应激的海马神经元具有保护作用而EGb761还可保护海马神经元免受-淀粉样蛋白毒性,7.-淀粉样蛋白聚合与自由基生成,(1)-淀粉样蛋白与自由基生成之间具有双重关系。在体外氧化过程不仅能使非聚合型-淀粉样蛋白转变为聚合型，而且-淀粉样蛋白本身也是自由基的来源(2)水溶性-淀粉样蛋白分解产生自由基多肽。其中一些自由基多肽(-淀粉样蛋白25-35片段)对新皮质中突触小体膜具有明显的脂质过氧化作用(3)NF-B活性增强可保护神经元免受-淀
12、粉样蛋白的毒性。事实上神经元在氧化应激作用下可引发NF-B的活化，而形成的高NF-B活性又可介导神经元对抗氧化应激作用,8.载脂蛋白E与氧化应激,(1)apoE具有拮抗自由基的作用，通过其抗氧化活性减少过氧化氢和-淀粉样蛋白引起的神经元衰亡。这一结果在E2特别显著，而在E3及E4则不太明显(2)apoE对自由基攻击敏感，且反应是同工型依赖性的，即E4比E3敏感，E3又比E2更敏感(3)AD病人脑中脂质过氧化水平由apoE基因型决定，且在E4等位基因存在时较高。AD病人脑中脂质过氧化水平与apoE浓度成反比，这也证实了apoE具有抗脂质过氧化作用，且这一作用在不具有E4等位基因的病人更显著,9.
13、线粒体异常与AD,(1)线粒体电子传递链异常也是有利于自由基产生的主要因素。许多研究显示AD病程中氧化磷酸化水平较低，这是由于能量缺乏及自由基生成的潜在毒性作用共同引起的(2)AD病人大脑皮质包括额叶、顶叶、颞叶及枕叶细胞色素c氧化酶的活性大约比正常低25-30%，齿状回和海马的CA4、CA3及CA1区细胞色素c氧化酶活性也比正常低。细胞色素c氧化酶缺陷可产生大量损伤性自由基(3)线粒体异常可导致两种结果，即损伤性自由基生成和能量来源减少,10.抗氧化剂的治疗应用,(1)服用铁络合剂去铁铵两年以上可以延缓病变的发展。这种络合作用或许能抑制铁依赖性脂质过氧化(2)维生素E和丙炔苯丙胺在认知功能障
14、碍方面没有任何明显的改善作用。但确实能延缓病人死亡、丧失基本日常生活能力及严重痴呆发生的时间。EGb761在改善认知功能障碍方面具有积极作用(3)非类固醇抗炎药物主要通过抑制环氧化酶及前列腺素合成，或通过降低与谷胱甘肽有关的兴奋性毒性及减少ROS生成而起作用。雌激素对AD的治疗作用可能是由于其抗氧化活性,11.营养与AD,(1)食物中含有大量自由基拮抗剂如类胡萝卜素和黄酮素，特别是水果和蔬菜。经常摄取这些营养物可能有一定的作用(2)富含抗氧化剂活性的饮食如草莓汁、菠菜、橘汁等可以防止氧化应激对信号转导和神经生长因子的有害影响，且对行为缺陷具有预防作用,结论,自由基与AD发病机理的关系现在已被广
15、泛地接受了。这主要基于以下几个原因1.神经元对自由基的攻击特别敏感2.衰老是AD的主要危险因素，并且其本身与自由基的持续损害作用有关3.AD病人的脑检测显示出大量自由基损害作用的征象，如线粒体和细胞核DNA的损伤、蛋白质氧化、脂质过氧化及AGEs4.在AD病人脑中发现能催化自由基生成反应的金属微量元素如铁、铜、锌和铝等,5.自由基拮抗剂可以降低-淀粉样蛋白毒性6.-淀粉样蛋白对自由基的作用敏感，有助于其本身蓄积并以自由基形式产生多肽7.apoE受到自由基的损伤且apoE过氧化与AD共存。apoE也是一种同工型依赖性的自由基拮抗剂8.AD与线粒体异常特别是细胞色素c 氧化酶异常有关，这可以解释自由基的异常生成9.许多自由基拮抗剂如维生素E、丙炔苯丙胺及银杏叶提取物EGb761具有与抗炎药物、雌激素以及抑制铁催化作用的铁络合剂去铁胺相似的确定的治疗效果,
