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1、晚期食管癌治疗进展,Siegel RL,et al.CA Cancer J Clin.2015,65(1):5-29.,2015年，食管癌死亡人数仍居男性第7位,食管癌流行病学特征,WHO，China cancer profiles，2014,2014年，食管癌死亡人数仍居男性第4位，女性第5位,食管癌中西方流行情况对比,病理,食管癌TNM分期（AJCC第7版),食管癌TNM分期（AJCC第7版),食管癌TNM分期（AJCC第7版),食管癌TNM分期（AJCC第7版),综合治疗：最佳选择，生存延长不显著,原因：仅20-30%可手术，单一手术5年生存15-30%单一放疗局控好，生活质量提高，生存
2、未延长单一化疗，仅40-50%全身转移控制提高，生存 未突破12m,目的：1.提高R0切除率2.改善生活质量 3.尽可能延长生存,治疗选择原则：治疗前多学科讨论期：手术期：手术或术前化放疗期：大部分期需化放疗手术，少部分以放 化疗联合为主期：化疗为主的治疗，必要时联合姑息放疗,首次根据组织病理学分类更新指南：鳞癌和腺癌,1、局部晚期或转移性食管癌全身治疗 一线方案更新 氟尿嘧啶/伊立替康由IIA证据推荐修改为I类证据推荐,2、局部晚期或转移性食管癌全身治疗 二线方案更新 1）、雷莫芦单抗/紫杉醇治疗EGJ腺癌修改为腺癌（EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据）2）、多西他赛，紫杉醇，伊立
3、替康单药治疗II类证据推荐修改为I类证据推荐 3）、雷莫芦单抗治疗EGJ腺癌修改为腺癌（EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据）,无关于晚期ESCC化疗大样本量的期临床研究无标准治疗方案近期疗效有提高，但OS延长不明显国外研究大多未区分腺、鳞癌细胞毒药物化疗无进展靶向药治疗研究中,食管癌药物治疗现状,一线治疗 化疗药：铂类、紫杉醇、5FU类、CPT-11 靶向药：EGFR受体拮抗剂近期疗效：30-45%中位生存：10m,晚期转移复发食管癌治疗方案,一线治疗：DDP+5-FUDDP+5-Fu+CFDDP+PTXNDP/LBP+5-Fu/Tegafur/CAPDDP/NDP+CPT-11,中
4、国食管癌规范化诊治指南,晚期、转移复发食管癌的化疗,二线化疗：TXT+NVBNVB+DDP/LBP/OXAGem+DDP/LBP/OXACAP+OXA/NDP/DDPDDP+5-Fu生化修饰方案VCR+PYM,中国食管癌规范化诊治指南,铂类（Platinum）联合氟尿嘧啶类为基础方案顺铂为主方案顺铂（Cisplatin，DDP）单药治疗食管癌有效率23%，是治疗食管癌联合化疗方案中的首选基础药物。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,奈达铂为主方案奈达铂(Nedaplatin，NDP)是第二代铂类化合物，单药治疗食管癌有效率25%左右，肾和胃肠道毒性较轻，在食管癌联合化疗方案中被采用，并显示良好的
5、应用前景。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,奈达铂+5-Fu方案临床疗效显著优于顺铂+5-Fu方案,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,有效率,试验1：参考文献9；试验2：参考文献19；试验3：参考文献24；试验4：参考文献10；试验5：参考文献22；试验6：参考文献18；试验7；参考文献17；试验8：参考文献20；试验9：参考文献11；试验10：参考文献13；试验11：参考文献7；试验12：参考文献14；试验13：参考文献24；试验14：参考文献15；试验15：参考文献16；试验16：参考文献12；试验17：参考文献23；试验18：
6、参考文献8。,大量随机对照临床研究7,24证实，“奈达铂+5-Fu”方案治疗食管癌的临床疗效显著优于“顺铂+5-Fu”方案。,奈达铂+5-Fu方案恶心呕吐率显著低于顺铂+5-Fu方案,大量随机对照临床研究7,24证实，对食管癌患者而言，“奈达铂+5-Fu”方案恶心呕吐的发生率显著低于“顺铂+5-Fu”方案。,注：上图只列出18项随机对照研究中的一部分，其余几项研究或无恶心呕吐的相关报道，或无具体数据，或未区分不良反应级别。NDP：奈达铂；DDP：顺铂；5-Fu：5-氟尿嘧啶。,试验1：参考文献20；试验2：参考文献11；试验3：参考文献8；试验4：参考文献19；试验5：参考文献22；试验6：参
7、考文献16；试验7；参考文献12；试验8：参考文献15；试验9：参考文献14。,奥沙利铂联合方案组神经毒性、恶心、发热性中性粒细胞减少症（FNP）、感染及嗜睡等不良反应发生率高于顺铂联合方案组；而脱发、中性粒细胞减少症（NP）及贫血的发生率低于顺铂联合方案组62。,奥沙利铂联合方案组（EOF&EOX）与顺铂联合方案组（ECF&ECX）疗效相当62。,奥沙利铂入NCCN指南依据随机对照研究,References 62.Sumpter K,Harper-Wynne C,Cunningham D,et al.Report of two protocol planned interim analyse
8、s in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF.Br J Cancer.2005 Jun 6;92(11):1976-83,CR：完全缓解；PR:部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病缓解。,级不良反应发生率,【安全性评价】,【疗效评价】,紫杉类（Taxanes）联合铂类为基础方案 紫
9、杉类药物具有广谱的抗肿瘤活性，单药PTX或DOC一线治疗晚期食管癌有效率约为25%30%，MST4.2个月，副反应较小，并可用于二线治疗。含紫杉类方案，尤其联合铂类，临床疗效明显提高。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,限制TP方案临床应用的因素 乏力是患者最不能接受的AE 血液毒性为限制性毒性，平均化疗3-4周期 随治疗周期数增加毒性增加 起效快，但维持时间(TTP)短,紫杉醇联合DDP一线治疗ESCC,PTX+DDP PTX(175180mg/m2,d1)+DDP(6075mg/m2 d1),RR 43.1%59.3%，TTP 57个月，MST 913个月，1年生存率24%43%。主要毒性为
10、中性粒细胞减少和恶心、呕吐，耐受性较好，是一个安全有效的化疗方案。NCCN食管癌治疗指南推荐PTX+DDP为根治性化放疗的1类方案。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,伊立替康联合顺铂为基础方案 伊立替康（Irinotecan，Camptosar，CPT-11，开普拓，艾力）TOPO-1抑制剂，单药治疗食管癌有效率14%22%。与DDP作用机制不同，不产生交叉耐药和交叉毒性，且二药合用有协同作用。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,CPT-11联合DDP一线治疗ESCC,现状 研究均为期临床 样本量更小 近期疗效40-45%OS延长=DDP/5FU NCCN食管癌治疗指南推荐CPT-11+DDP为
11、术前化放疗、根治性化放疗和转移癌或局部晚期癌的1类方案。,2011年CSCO年会厦门,吉西他宾联合顺铂为基础方案 GEM未证明单药对食管癌有效，但与DDP联合治疗晚期食管癌却取得了较好疗效，而副反应较小的结果。GEM先于DDP 24小时给药与GEM在DDP之后给药，疗效相似，而副反应较小。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,长春瑞宾联合顺铂化疗方案 长春瑞宾（Vinorelbine；诺维本，Navelbine，NVB）是一种新的半合成长春碱类化合物，与紫杉类药物作用机制相反，而是抑制微管聚合，促进微管解聚，单药治疗食管癌有效率20%25%。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,NVB+DDP NVB
12、(25mg/m2,d1,8)+DDP(100mg/m2,d1)，q21d。治疗初治晚期转移性食管鳞癌71例，RR 33.8%，PFS 3.6个月，MST 6.8个月，有43%和25%的病人出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为中性粒细胞减少。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察,樊青霞，李鑫，吴欣爱等，诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察，癌症进展杂志，2004,2（2）：2109-2111,CR 1例PR 14例SD 12例PD 6例RR 15例 44.79%中位生存时间9.6个月（2-24月）,疗效分析,诺维本联合顺铂治疗转移复发性食管鳞癌有效率较高，应用
13、过程中的骨髓抑制值得重视。,现状：无共识，可耐受化疗方案少 药物：紫杉醇/CPT-11互为一、二线;GEM、NVB、靶向药:EGFR受体拮抗剂,目前文献报告较少,食管癌二线治疗,二线治疗的指征:曾用基本含铂类化疗方案治疗失败或化放疗失败的病人；基本符合一线化疗适应证；机体状态KPS评分60分；预计生存期大于三个月；有接受二线治疗的意愿。,晚期食管癌的化学治疗 二线方案,二线治疗的用药原则：一线治疗有效缓解时间超过6个月者，二线仍可用原方案或调整改用其他一线方案；基本不再用一线治疗失败的药物；除因剂量过大而减量仍然可使用外，基本不再用一线治疗不能耐受的药物；身弱、年迈或骨髓功能低下者，可用VCR
14、/BLM或PYM同步化疗法或低剂量DDP/5-FU或节拍疗法等；不宜用联合化疗者可用单药治疗。,晚期食管癌的化学治疗 二线方案,化疗应用多少周期？研究是否需要到疾病进展？持续稳定如何维持？化疗敏感者（CR/PR)或维持时间长者可考虑二线治疗或手术治疗/放疗,如何维持治疗？,一般进行4-6周期，继续应用患者耐受差，疾病进展,充分考虑伦理和患者的治疗受益，研究者有权及时选择任何有利于患者的治疗,单药维持？停药观察？需进一步研究,占少数，仅仅占有10-20%,病灶较局限（不超过两个放疗野）的晚期患者，在获得疗效后（4-6周期、时间不超过4月）应及时放疗化疗失败和耐受性差者更应及时采用姑息放疗（二线治
15、疗疗效更差）多发转移者，为保持进食和控制有威胁生命的病灶进展也应及时行姑息放疗,晚期患者联合放疗的时机,复发和再进展的观察和判定,缺少有效的指标目前仍与患者出现症状及影像学为主要判定指标血液marker变化幅度小，无帮助PET-CT受经济原因限制未普及,困扰的难题,食管癌靶向治疗基础,人类肿瘤的EGFR表达情况,肿瘤高EGFR表达:非小细胞肺癌 40-80%前列腺癌 40-70%乳腺癌 14-90%结直肠癌 45-80%食管癌 40-90%胃癌 30-60%胰腺癌 30-50%卵巢癌 35-60%头颈癌 70 90%,高表达通常与以下有关:浸润 转移 疾病晚期 预后差 对化疗放疗及内分泌治疗抗
16、拒,EGFR在食管癌中的表达,EGFR可作为不良预后指标,Cancer 2007;109:65867.,Cetuximab,抗EGFR药物,Nimotuzumab,抗EGFR药物,巴西的NICE研究(NCT01249352)是一项随机、对照、多中心的II期临床研究，共入组了107例局部晚期无法手术的食管癌患者(其中93%为鳞癌)，分为两组，分别给予顺铂/5-Fu尼妥珠单抗治疗并加以放疗，结果显示实验组与对照组总的CR率分别为62.3%和37.0%(P=0.02)，中位OS分别为15.9个月和11.5个月(P=0.09)，表明加用尼妥珠单抗后可显著提高反应率并延长患者生存期,1.J Clin O
17、ncol 32:5s,2014(suppl;abstr 4078).2.Xiaodong Zhang.J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl;abstr 4070),一项中国的II期临床研究入组了59例食管鳞癌患者，其中局部晚期29例，远处转移27例，给予紫杉醇/顺铂/尼妥珠单抗(TPN)方案治疗，结果显示反应率为51.8%，疾病控制率为92.89%，转移患者与局部晚期患者的中位PFS分别为8.2个月和大于23个月，转移患者的中位OS为13.9个月,Mayra Ramos-Suzarte.PhD Center of Molecular Immunology,尼妥珠单抗联合放
18、化疗治疗不可切除食管癌的有效性和安全性：常规治疗Vs维持治疗III期临床研究,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期食管癌疗效对比研究(古巴),主要终点：OS次要终点：PFS，QoL，Safety,食管癌III 或者IV 期可测量病灶ECOG 0-2（n=352）,1:2 随机,尼妥珠单抗 CT+RT（n=236）,尼妥珠单抗 CT+RT（n=116）,尼妥珠单抗：200mg/w，14weeks 维持治疗 200mg/2weeksCT：顺铂（75mg/m2，q4w，4cycles）5-FU（750mg/m2，q4w，4cycles）RT：1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy,尼妥
19、珠单抗维持治疗,支持治疗,食管颈/胸中上段鳞状细胞癌初治患者II III 期18岁具有可测量病灶ECOG 0-1,尼妥珠单抗：400mg/w，7weeksCT：紫杉醇（45mg/m2/w，7weeks）顺铂（20mg/m2/w，7weeks）RT：1.8Gy/d，5d/W，59.4Gy,食管鳞癌同步放化疗联合EGFR单抗多中心和开放性III期临床试验（NXCEL）,主要终点：OS次要终点：ORR，PFS,1:1 随机,尼妥珠单抗紫杉醇+顺铂+RT,安慰剂+紫杉醇+顺铂+RT,山东省肿瘤医院 于金明,食管鳞状细胞癌初治或转移一线患者II III 期18岁具有可测量病灶ECOG 0-1,尼妥珠单抗
20、：400mg/w，18weeks 18周后维持治疗400mg/w至疾病进展CT：紫杉醇（175mg/m2，Day1）顺铂（60mg/m2，Day1）21天为一个周期，共6个周期,尼妥珠单抗联合化疗一线治疗转移性食管鳞癌的前瞻性、多中心、双盲、随机对照临床研究,主要终点：OS次要终点：PFS，ORR，生活质量改善情况,1:1 随机,尼妥珠单抗紫杉醇+顺铂,尼妥珠单抗模拟剂+紫杉醇+顺铂,北京肿瘤医院 沈 琳中山肿瘤医院 徐瑞华,尼妥珠单抗维持治疗,尼妥珠单抗模拟剂维持治疗,Gefitinib,抗EGFR药物,J Clin Oncol 33,2015(suppl;abstr e15032),一项中
21、国的II期临床研究(NCT01291823)入组了20例不适合应用以铂类为基础化疗方案的老年食管鳞癌患者，给予吉非替尼联合放射治疗，并检测EGFR的突变和表达情况结果显示5例患者达到了CR，13例PR，2例SD。中位OS为14.0 个月(95%CI,10.017.9个月)，中位PFS为7.0个月(95%CI,017.2个月)PS评分好、不吸烟、EGFR突变的患者生存期最长(分别为14.0,14.0个17.0个月)5例患者发生了3/4级不良反应，其中不包括肝损伤和血液学毒性,Panitumumab,抗EGFR药物,该研究纳入了553名未经治疗的晚期或转移性食管胃结合部和胃腺癌或未分化癌病人，随机
22、分配接受EOC或mEOC加上帕尼单抗治疗结果表明含帕尼单抗组生存期更短，中位OS为8.8个月，而标准EOC方案为11.3个月(HR=1.37;P=0.013)，帕尼单抗组导致死亡风险上升了37%，PFS也有降低的趋势(6.0 vs 7.4个月，P=0.068)安全性方面，两组间3级或以上的不良事件总发生率没有显著差异,正在进行的研究,抗EGFR药物,Afatinib：一项I期临床研究中，1例食管癌患者获得了PR，且在后续进行的临床研究中有7/15的食管癌患者达到了3个月以上的临床缓解。因此韩国的延世大学开展了一项II期临床研究，预计入组49例一线治疗失败、已失去手术及放疗机会、可耐受治疗的食管
23、鳞癌患者，口服阿法替尼40mg qd，28天为一个周期评价疗效。目前该研究正在招募患者阶段,Cetuximab、Panitumumab、NimotuzumabGefitinib、Erlotinib、Icotinib、Afatinib,抗EGFR药物小结,早期的研究多数未按组织学类型及EGFR突变/表达情况选择研究对象，且极少做分层分析Cetuximab和Panitumumab应用于未选择人群的III期临床研究结果为阴性Nimotuzumab联合放化疗的I、II期临床研究结果显示了较好的疗效与安全性，进一步的研究正在进行中EGFR-TKIs中II期临床研究结果初步证实其疗效与安全性，但Gefit
24、inib的III期临床研究结果为阴性抗EGFR药物治疗食管癌的瓶颈是否与未对研究人群加以筛选有关，改进实验设计能否突破瓶颈,抗HER-2药物,基于ToGA研究的结果，Trastuzumab已被美国FDA批准其联合化疗作为HER2阳性胃癌的治疗。遗憾的是几乎没有其单纯关于食管鳞癌的研究，一部分研究中虽然入组了部分食管鳞癌患者，但数量较少难以分析尚无应用Lapatinib治疗食管鳞癌的临床研究,Bevacizumab,抗VEGF药物,在Bendell等的II期临床研究中，64例初治的局部晚期食管癌患者(仅6%为鳞癌)接受了同步化放疗+贝伐单抗/厄洛替尼方案治疗，其中18(29%)例患者达到了pCR
25、，加用贝伐单抗/厄洛替尼后pCR率并未较相应的新辅助治疗有所提高，不良反应发生率也无明显提高,1.Bendell JC,et al.Clin Adv Hematol Oncol.2012,10(7):430-7.2.Idelevich E,et al.Onkologie.2012,35(7-8):427-31.,Idelevich等的II期临床研究入组了28例局部晚期食管癌患者(其中22%为鳞癌)，给予顺铂/5-Fu/贝伐单抗方案治疗，24天为一个周期，结果显示RR为39%，R0切除率为43%，中位OS为17个月，加用贝伐单抗后R0切除率及OS均没有显著提高，同样的，不良反应发生率也未明显升高
26、,Sunitinib,抗VEGF药物,Schmitt等的II期临床研究入组了28例局部晚期或转移性食管癌患者(其中7%为鳞癌)，给予紫杉醇/舒尼替尼方案治疗结果显示24周PFS率为25%(90%CI,1242%)。23例可评价的病例中，1例患者达到了CR，2例患者达到PR。中位OS为228 天(90%CI,140283天)不良反应发生率较高,Schmitt JM,et al.J Thorac Oncol.2012 Apr;7(4):760-3.,尚无应用索拉菲尼治疗食管鳞癌的临床研究,临床个体化治疗考虑的因素 分期、病理、部位、身体状况、经济分子水平个体化治疗考虑的因素生物学行为 基因表达的差
27、异指导药物的选择 不同靶点的治疗药物针对不同的人群 发病早期的肿瘤生物学行为与晚期不同 同一个体在疾病的不同时期基因表达不同 每种靶点的药物只针对一部分人群（25%）,靶向治疗带来的启示,真正意义的肿瘤个体化治疗,临床治疗经验,推荐：首选紫杉醇+铂类 紫杉醇过敏者：CPT-11/NVB/GEM+DDP、5FU+DDP或其他 肾功能差的老年患者：单药紫杉醇或联合5FU 经济情况有限：DDP+5FU 经济情况良好：紫杉醇+DDP+靶向 适时选择放疗，其目的为：保持进食 控制有威胁病灶的进展而威胁生命,小结,综合考虑多重因素合理安排治疗 充分考虑生活质量的维持 权衡受益程度和疗效探讨食管癌发生发展的分子基础 发现分子标志物并指导临床治疗、预后判断 不只是依据病理类型和临床分期 分子基础上真正意义的肿瘤个体化治疗探讨靶向药物联合细胞毒药物的研究 改善生存新的希望 需期临床研究验证,
