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1、原料药的质量管理,上海市食品药品监督管理局认证审评中心张 华2009年7月14日,2,原料药的质量管理,原料药质量管理的基本要点建立质量管理体系的重要性需要注意的几个重要问题,3,主要参考资料,ICH Q6A质量标准：新原料药和新药制剂的测试方法、可接受标准：化学物质 ICH Q7A 原料药GMP指南 欧洲药典6.0 通则：发酵产品，p693-694,一、原料药质量管理的基本要点,5,原料药质量管理的基本要点,理解原料药质量对于制剂质量的重要性理解原料药杂质控制的重要性正确理解合格原料药的含义,6,原料药质量对于制剂质量的重要性,原料药质量原料药对其预定用途的适用性，包括鉴别、规格和纯度等属性
2、,7,原料药质量对于制剂质量的重要性,原料药质量对制剂质量的影响粒径固体制剂或混悬剂用的一些原料药，其粒径大小会显著影响溶出速率、生物利用度和（或）稳定性多晶型不同晶型有时会影响制剂的效果、生物利用度或稳定性,8,原料药质量对于制剂质量的重要性,GMP检查中发现的相关缺陷某原料药的红外图谱与对照图谱不一致，企业进行了偏差调查，认为是原料药晶型变化所致，并要求做好稳定性考察，但未根据中国药典2005版附录IV C 红外分光光度法的要求将法定对照品和供试品处理后比对，就直接判为合格并放行,9,原料药杂质控制的重要性,杂质包括有机、无机杂质和残留溶剂杂质对制剂安全性的影响注射剂及治疗慢性病药物对原料
3、药杂质的控制更为严格生化原料药中的杂质,10,示例：克林霉素磷酸酯,对热不稳定的药物60即可降解、分解出有关物质（杂质）115 30分钟灭菌后有关物质最高可达20%有关物质恰恰会导致不良反应,11,合格原料药的含义,符合质量标准适用于预定用途符合注册要求,12,质量标准,质量标准是一套原料药和制剂应当符合被认为按预定用途是可以接受的标准质量标准是关键的质量要求，它由生产商提出并评价，且作为许可的条件经监管部门批准,13,符合质量标准的含义,原料药和（或）制剂按照所列分析方法测试时，符合所列的可接受标准,14,决定原料药质量的因素,产品设计 产品研发 中间控制 GMP控制 生产工艺验证 整个研发
4、和生产所应用的质量标准,15,确保产品质量与一致性的控制总策略,16,质量标准与产品完整特性的关系,选择质量标准是为了确认原料药与制剂质量，而不是确定其完整特性质量标准应当关注对确保原料药与制剂安全性和有效性有用的已知特性,产品完整特性,质量标准,二、建立质量管理体系的重要性,18,国内原料药生产企业的现状,不少企业厂房设施、设备已更新，但质量管理体系不健全质量管理体系的缺陷成为原料药出口的障碍,19,质量管理体系包括,组织机构各种操作规程生产工艺资源确保原料药符合预定质量与纯度要求的一系列活动,20,质量管理体系应文件化、全员参与,每个生产企业都应以文件的形式建立有效的质量管理体系并予以实施
5、质量管理体系要求全体管理人员和操作人员积极参与,21,质量部门,质量部门独立于生产部门同时履行QA和QC职责形式根据组织机构的规模的确定,22,质量部门的职责,参与所有与质量有关的工作审核和批准所有与质量有关的文件,不得委派给他人,23,质量部门的职责,所有原料药的放行和否决，外销中间体的放行和否决建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行或否决系统在决定原料药放行前，审核已完成的批生产记录和实验室控制记录中的关键步骤对产品质量进行回顾分析,24,质量部门的职责,批准：所有的质量标准和工艺规程所有与原料药或中间体质量相关的各种规程中间体和原料药的委托生产单位对中间体或原料药质量可能造成影响的各种
6、变更验证方案和报告,25,质量部门的职责,确保：各种重大偏差已进行调查并以解决进行自检建立有效的体系用于关键设备的维护、保养和校准物料都经过适当的检测并有测试报告有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件,三、需要注意的几个重要问题,27,需要注意的几个重要问题,工艺变更的管理中间体和原料药的放行物料的质量标准及检验对主要物料生产商的审计产品质量回顾分析,28,工艺变更的管理,应对工艺进行充分研究应进行验证应注意因变更带来的产品变化杂质产品的质量和安全性必要时应向药监部门申请批准应事先与客户沟通,29,工艺变更的管理示例,某企业改变某物料的生产工艺，未事先通知客户（制剂生产商），
7、造成客户生产不出合格的产品，经济损失超过二千万元,30,发酵用菌种的管理,菌种的谱系图应清晰、可追溯菌种库应足够大，以确保菌种的稳定性应对菌种定期进行检测，以确定其适用性应重视菌种变更,31,发酵用菌种的管理,GMP检查中发现的相关缺陷A原料药目前的发酵用菌种为XXX，而原先产品申报时的菌种为YYY，无相关产品质量评价数据企业对生产菌种分离筛选后未按规定进行菌种鉴定,32,欧洲药典对发酵用菌种变更的要求,如果生产用菌种发生可导致杂质重大变化的重大变更，与此变更相关生产工艺的关键步骤，尤其是纯化、分离步骤应重新验证。重新验证包括：证明因变更而在产品中新出现的杂质，能通过检测得到恰当控制，如需要，
8、应进行额外的或备选的检测并符合适当的限度。如果工艺或菌种的变更可导致某一已有杂质增加，应申明这种增加是可以接受的。,33,欧洲药典对发酵用菌种变更的要求,如果菌种的主代种子需要更换，生产工艺的关键步骤必须重新验证，验证需扩展到证明在产品的质量和安全性方面没有出现不利的变化。如果改良后的菌种或新的菌种用于生产，必须特别注意产品杂质可能出现的变化。,34,中间体和原料药的放行,生产部门审核所有的批生产记录，确保记录完成并已签名质量部门审核批生产记录的关键步骤和实验室控制记录重新包装贴签的中间体或原料药应重新审核放行,35,中间体和原料药的放行,GMP检查中发现的相关缺陷现场检查时，无法出示钠盐鉴别
9、用铂丝，无鉴别检验用试液的配制记录，但产品批检验记录中均有鉴别项记录 3批A原料药成品检验出现有关物质不合格后，未按偏差处理文件规定执行,36,物料的质量标准及检验,质量标准至少应有鉴别项目回收的溶剂应有质量标准应注意对物料中杂质的控制，尤其是关键步骤和精制步骤使用的物料,37,物料的质量标准及检验,GMP检查中发现的相关缺陷XX物料质量标准中无鉴别项目无回收乙醇的质量标准未规定回收溶剂如何使用,38,物料的质量标准及检验示例,某企业生产红豆杉提取物，用于红豆杉胶囊的生产，提取用溶剂由乙醚改为石油醚，造成病人肾衰、溶血性贫血。,39,对主要物料生产商的审计,主要物料包括反应起始物精制用溶剂对原
10、料药质量有重大影响的关键物料应对主要物料的生产商进行审计物料的生产工艺，如反应起始物的合成路线溶剂中可能有的杂质,40,产品质量回顾分析,对产品质量定期进行评价通常每年一次,41,产品质量回顾分析,主要内容关键工艺控制和原料药关键测试结果的汇总及分析所有检验结果不符合质量标准的产品批次的汇总及分析所有关键偏差不符合项及其调查的汇总及分析,42,产品质量回顾分析,主要内容任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析稳定性考察结果的汇总及分析所有与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析整改措施充分性的汇总及分析,43,总结,原料药质量管理的基本要点理解原料药质量对于制剂质量的重要性理解原料药杂质控制的重要性正确理解合格原料药的含义应建立有效的质量管理体系需要注意的几个问题,44,联系方式,021-,45,感谢您的关注敬请提问,
