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1、缺血修饰白蛋白（IMA）心肌早期缺血的标志物概述,背景相关链接IMA的形成机制IMA的测定IMA的临床应用参考文献,背景,在美国每年约有6百万患者由于出现疑似急性冠脉综合征（ACS）的胸痛症状而就诊医院，但其中只有约17%最终确诊为ACS。前中国缺乏这类统计数据，但随着人民生活水平的提高和寿命的延长，冠心病已成为危害人民健康的常见病。ACS属于冠心病中的急症，包括不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(STEMI)。急性心肌缺血是引起ACS的最常见机制，时间延长会导致心肌缺血损伤和细胞坏死。,背景,临床上可表现为急性胸痛的病很多，不仅是一过性心肌缺血、
2、不稳定性心绞痛、ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死，还有非心源性胸痛，对这类病人明确心肌缺血的诊断是很困难的。尤其是基础心电图无法解释为心肌缺血的表现，心电图在胸痛发作时无异常，或缺乏心肌梗死表现时。目前，还没有任何临床表现，12-导联心电图，心肌梗死生化标志物或心肌显像技术可称为心肌梗死的金标准。尽管，心电图出现ST段抬高或T波变化，室壁运动异常和心肌缺血灌注异常往往提示发生了心肌缺血，但以急性胸痛就诊于医院的急诊患者，往往并不出现上述表现。,背景,此外，许多其他因素如:早期复极化、左室高电压和左束支传导阻滞均可引起心电图ST段改变，从而影响对心肌缺血的正确判断。心电图的诊断价值还
3、受到以下因素限制：非缺血性因素引起的室壁运动异常产生的心电图异常；心肌缺血引而起的损害范围小于室壁厚度的20%不引起心电图异常。放射性核素显像在诊断ACS时，敏感性在心肌损伤少于10克时明显受限；特异性易受假性室壁变薄影响而受限。肌钙蛋白（cTn）是心肌梗死的特异性指标，但须在心肌损伤后4-6小时才能释放入血而在外周血中检出，而且在心肌损伤可逆期cTn未必升高。,背景,为能尽早诊断ACS，需要一种能早期检测且灵敏度和特异性较高的心肌缺血标志物。Morrow1等指出：理想的心肌缺血标志物应具备以下特征：（1）灵敏度及特异性均高，必须能检测心肌缺血，但在健康个体、炎症及其他器官损伤期间均不增加；（
4、2）心肌缺血期间应该能够早期检测，且与心肌受累的范围成比例增加；（3）在循环中稳定性好，可持续检测以保持一个足够的期间，提供一个适宜的诊断窗口期；（4）24h内血中浓度恢复到基础水平，以便检测复发性缺血，使劳累缺血的稳定性冠脉病的混淆减到最小；（5）试验方法简单，TAT（来回时间）应为3060min或更短；（6）应有可靠的分析特性、精密度良好（CV%低）；（7）合理的价格。,二.IMA的形成机制,因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的白蛋白称为缺血修饰白蛋白（Ischemia Modified Albumin，IMA）。IMA的形成与N-末端片段变化有关，N-末端的变化可能与自由基的产生、氧张力
5、下降、酸血症及细胞改变，如钠-钙泵功能紊乱和游离铜离子（Cu2+）增多待因素有关。其可能机制为：由各种原因引起缺血时，局部血液灌注和供氧减少，组织细胞进行无氧代谢，消耗ATP，代谢产物（如乳酸）堆积，使局部微环境pH值下降，导致Cu2+从循环蛋白的金属结合位点释放。在还原剂（如维生素C）存在时，Cu2+被转化为Cu+，后者可与氧化反应生成超氧阴离子（O-2），在超氧化物歧化酶的作用下将其转化为过氧化氢（H2O2）和氧。H2O2在正常情况下是无害的，可由过氧化物酶降解成水和氧气，当有金属离子存在时，H2O2可通过Fenton反应形成具有高度活性的烃自由基（OH），致使蛋白质、核酸损伤和脂质过氧化
6、。HAS易受烃自由基损害，使N-末端序列的23个氨基酸发生改变，从而形成IMA，所有这些反应在急性缺血后数分钟内即可发生，使得IMA在缺血后数分钟内迅速升高。,IMA的形成机制,IMA在心肌缺血后数分钟内即迅速升高，是心肌缺血发生后到发生细胞坏死之前的一个非常早期的指标，与其它反映心肌梗塞的的指标如CK-MB、Myo、cTn相比较，其动力学曲线表明，其产生的时间区不同(如下图),三.IMA的测定,IMA测定方法是采用白蛋白结合钴试验(ACB试验).Bar-Or等首先建立了一种手工分光光度法,方便、简易,适合基层单位使用。原理：血清中正常白蛋白以活性形式存在，加入氯化钴溶液后，CO2+可与白蛋白
7、N-末端结合，溶液中的游离CO2+浓度较低，而心肌缺血患者血清中含有较多的修饰白蛋白，加入同样浓度的氯化钴溶液后，由于IMA与CO2+结合的能力减弱，使溶液中存在较高浓度的游离钴，加入二巯苏糖醇（1，4-dithiothreitol，DTT），溶液可与游离钴发生颜色反应，以分光光度法测定其吸光度，即可推测IMA含量，以吸光度单位报告结果。Bar-Or等用手工法检测了99例心肌缺血患者的血清，ACB试验（-s）为（0.5190.086）ABSU,40例无缺血证据的患者血清ACB试验为(0.3160.092)ABSU,参考上限定为0.400ABSU,0.400ABSU者被认为缺血阳性,0.400A
8、BSU者为缺血阴性.Bhagauan等2用相同的ACB试验方法检测了75例心肌缺血患者为(0.630.25)ABSU,范围(0.451.00)ABSU,92例非缺血个体为(0.430.10)ABSU,范围(0.300.60)ABSU,参考上限定为0.50,鉴别心肌缺血和非缺血个体的灵敏度和特异性分别为88%和94%.,三.IMA的测定,M K Sinha3等为了研究IMA在早期诊断ACS中的特异和灵敏性，开展了一项临床试验。该试验选取了208名在急性胸痛发作3小时内就诊于急诊的病人。就诊时心电图(ECG)检查和抽血检测IMA及cTnT，之后全部病人均遵循正常的诊治流程。该试验结果比较了IMA、
9、ECG和cTnT诊断ACS时的单独和联合的灵敏度、特异性、阴性预测值和阳性预测值(如表1和图1所示)。并比较了IMA、ECG和cTnT单独和联合诊断不稳定心绞痛(UA)非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高的心肌梗死(STEMI)的灵敏度(如表2所示)。从该试验的结果可以看出IMA将以急性胸痛就诊的病人诊为心肌缺血的灵敏度是很高的。,三.IMA的测定,Robert H.Christenson等4进行一项多中心的临床试验。该试验选取了109名健康人(55男和54女,年龄2085岁)测定上限第95百分位数，为80.2U/ml（图2），然后从四个医疗中心选取了256名可疑ACS患者，在患
10、者就诊的当时(急性胸痛发作3小时以内)和624小时抽取血样两次，测定IMA和cTn，试验以就诊时抽血测定的IMA值预测624小时后cTn的结果(如表3所示)。试验中绘制了受试者工作特征曲线(ROC)来反应IMA对cTn的预测能力(图3)。根据最佳敏感性和特异性原则选取ROC曲线截断点(cutoff point)，cutoff值为75U/ml，灵敏度和特异度分别为83%和69%，阴性预测值(NPV)96%，阳性预测值(PPV)33%。即该试验结果表明ACB试验具有很高的阴性预测值和灵敏度，提示早期测定IMA可以预测病情的危险性。,三.IMA的测定,Bhagavand 5等进行了一项研究IMA临床
11、效用的双盲试验。试验选取了167名以胸痛就诊于急诊的病人。研究发现IMA区分缺血和非缺血病人的灵敏度为88%(95%CI,0.780.94),特异度为94%(95%CI，0.860.98)，cutoff值为0.50ABSU，ROC曲线下的面积为0.95(95%CI，0.920.99)，可见IMA可以极好的区分缺血和非缺血。而利用同样的方法试图区分心肌缺血和心肌梗死则效果较差，ROC曲线下的面积仅为0.66，提示IMA不能很好的区分心肌缺血和心肌梗死。说明IMA是心肌缺血的特异标志物，而不是心肌梗死的特异标志物。,三.IMA的测定,David Bar-Or等6以PTCA术中因球囊扩张压迫引起的短
12、暂心肌缺血为模型研究了ACB试验的动力学，试验选取42名可疑心肌梗死即将接受经皮穿刺冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)的病人为试验组，选取13名计划行诊断性冠状动脉血管成形术(术中只插入导管而未行血管成形术)的病人为对照组，试验组病人在PTCA术前、术后即刻、术后6小时和术后24小时都抽血测IMA、CK-MB、cTnI。对照组只在术前和术后抽血检测上述指标。研究结果显示：IMA在PTCA引起的短暂的冠脉闭塞和再灌注后几分钟即显著升高(而对照组无明显升高提示：试验组缺血是由短暂的球囊压迫引起，而不是因为
13、冠脉中插入导管所致)，而在术后6小时和24小时回复基线无明显升高。这种动力学特征表明在可疑的缺血发作后进行ACB 试验检测缺血是极好的，而且因为6小时后该试验结果即可回复基线故可以重复用来检测缺血的反复发作。Juan Quiles7和Iris Paula Garrido8等人继续以PTCA术中球囊扩张压迫引起的短暂心肌缺血为模型研究了IMA水平与心肌缺血严重性的关系。Juan Quiles发现PTCA术后IMA升高的水平与术中球囊扩张的压力、扩张的持续时间和扩张的次数有关。Iris Paula Garrido的研究表明PTCA术后血清IMA在无侧支循环的病例中升高的水平高于有侧支循环的病例。故
14、上述两项研究均认为IMA不仅是缺血存在的标志，而且其升高的水平还与心肌缺血的严重程度是有相关性的。,四.IMA的临床应用,从目前研究结果可看出,IMA的特异性不及ECG或cTnT,因此不能盲目地以IMA增高诊断ACS,而应结合临床状况综合分析.IMA的特异性不高可能与以下因素有关:白蛋白随血液循环到体内各组织器官,在非心源性缺血时可出现IMA水平升高,如脑缺血(卒中),肾脏终末疾病,肝硬化,某些严重传染病以前某些进行性肿瘤患者组中IMA均可升高,IMA作为氧化应激的标志物可用来检出任何缺血事件11,为临床医师对患者进行详细检查提供依据.有研究证明,缺氧、自身免疫性疾病，骨骼肌缺血，良性胃肠疾病
15、，创伤，非心肌缺血，使用兴奋剂以及外伤时，IMA均无明显升高12，13。Apple等12研究发现，耐力训练（如马拉松跑）后即该测定IMA无明显变化，说明骨骼肌缺血不会对IMA水平产生影响，但2448h后，由于胃肠道缺血IMA水平显著升高，剧烈运动或其他病理情况可引起体液转移和白蛋白,四.IMA的临床应用,浓度变化，从而对IMA水平产生影响。Roy等14对23例（男15例，女8例，平均年龄67岁）典型跛腿并有周围血管疾病（peripheral vascular disease，PVD）的患者进行踏车运动应激试验以诱导腿部缺血，在运动后即该和运动后1h采血测定IMA，发现骨骼肌诱导缺因后即该IMA
16、显著低于运动前基线值，以运动后1H恢复基线水平，且与患者疾病严重度有关，因此本综述认为IMA浓度可受骨骼肌缺血影响，对PVD患者检测IMA应考虑这一因素，IMA假阳性还可见于遗传缺陷导致白蛋白N-末端氨基酸缺失的患者2，人群中这种缺失的发生频率尚不清楚，使得IMA阳性结果的解释复杂化，一些学者还研究了各种治疗、干预措施对IMA水平的影响，如气囊血管成形术，射频导管消融术和PCI等，结果表明IMA对一过性缺血反应迅速、并在数小时骨恢复正常。因此，临床医师在IMA结果解释时应考虑上述情况,参考文献,Morrow DA,de Lemos JA,Sabatine MS,et al.The search
17、 for a biomarker of cardiac ischemia.Clin Chem 2003;49(4):537-539Bar-Or D,Lau E,Rao N,et al.Reduction in the cobalt binding capacity of human albumin with myocardial ischemia.Ann emerg Med,1999;34(4 suppl):S56(Abstract)M K Sinha,D Roy,D C Gaze,P O Collinson,J-C Kaski,Role of“Ischemia Modified Albumi
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23、bumin as measured by the albumin cobalt-binding test after a marathon race.Clin Chem2002;48:1097-1100Bhagavan N V,Lai E M.Rios P A,et al.Evaluation of human serum albmin cobalt binding assay for the essesment of myooardial ischemia and myocardial infarction J.Clin Chem 2003;49(4):581-585Bar-Dr D,Winkler JV,Van Benthuysen K,et al.Reduced albumin-cobalt binding with transient myocardial ischemia after elective percutaneous transluminal coronary angioplasty:Apreliminary comparison to creatine kinase-MB,myoglobin,and troponin I.AmHeart J.2001;141(6):985-991,谢谢,
