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1、缺血性脑血管病的抗栓治疗,内容,卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位,亚太地区脑卒中发生率,中国3个城市的卒中发病率,我国是全球卒中大国,Stroke.2006;37:63-68.,年龄校正的发病率（/10万人年）,我国每年新发脑卒中200万人，卒中死亡人数165万人,每年因卒中死亡的人数（万）,World Health Organization.Atlas of Heart Disease and Stroke.,3个国家每年卒中死亡人数,北京,上海,长沙,0,中国,印度,俄罗斯,2007年,脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加,亚太NO1,2020年,
2、脑卒中280万,脑卒中达370万,8.7%/年,2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA调查结果,Zhu Chen,The Third National Survey on the cause of death.Ministry of Health,Peoples Republic of China.Peking Union Medical University Press 2008,中国死因顺位,恶性肿瘤,ODonnell MJ,et al.Lancet.2010;376(9735):112-23.,人群归因风险比(%),危险因素,2007.3.1日至2010.4.23在22个国家
3、进行的 INTERSTROKE（首次急性卒中且症状发生5 d之内且住院72 h之内）患者）研究显示：10个高危因素可解释90%的卒中风险高血压“人群归因风险比”高达34.6%,为卒中首要危险因素,卒中的人群归因危险度分析,30%原发性脑出血,70%缺血性卒中,Intracranial small,vessel disease,25-35%,Cardiac source,of embolism,20%,Rare causes,5%,Atherothromboembolism,40-50%,亚洲人群的卒中类型,Liu M,et al.Stroke in China.Lancet Neurology
4、 2007;6:456-64Jiang et al.,Stroke 2006;37:63-8.Zhang et al,Stroke 2003;34:2091-6Yang et al;Cerebrovasc Dis 2004;17:303-13.,缺血性脑卒中急性期死亡率高,19%,Br J Cardiol.2002;9(2):103-105.,7天,1个月,12%,19%,死亡率（%）,卒中后时间,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,脑梗死急性期死亡率很高，卒中发作后7天的死亡率是12，1个月的死亡率高达19,卒中首次发作后30天的卒中复发率是23，6个月的复发率是9，1年
5、的复发率是1016。是普通人群的9倍，是同年龄和性别人群的15倍,1.研究背景,中国城市急诊卒中登记研究与加拿大卒中登记的比较,TIA 或小卒中后卒中的复发危险 BMJ 2004;328:326-328,BMJ 2000:320:692-696,临床试验研究证明,卒中是可以预防的(下降80%)二级预防可减少卒中复发的风险(下降50%)危险因素越多则受益越多预防是cost-effective卒中预防靠系统而非新技术（Antihypertensives Statins Antiplatelet）,内容,卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位,抗栓治疗,溶栓治疗抗
6、凝治疗抗血小板治疗降纤治疗器械取栓,第一代溶栓药 链激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）第二代溶栓药 r-tPA 单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活 剂（single chain urokinasetype plasmogen activator,scuPA）,溶栓药物,2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南-溶栓,1.建议给能在缺血性卒中发病3h 内给予治疗的入选患者应用静脉rtPA 治疗（0.9mg/kg，最大剂量 90mg）（I 类，证据水平A）。2.适合静脉rtPA 溶栓的患者，其治疗获益有时间依赖性，治疗应尽快开始。到院-用药时间（团注给药时
7、间）应在60 分钟内（I 类，证据水平A）。（新建议）3.建议给予适合且能在卒中后34.5 小时之间用药的患者以静脉rtPA 治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg）（I 类，证据水平B）。这段时间内溶栓治疗的入选标准与3 小时时间窗治疗相似，加上以下排除标准：患者年龄80 岁、口服抗凝剂且无论国际标准化比值（INR）如何、基线NIHSS 评分25、影像显示缺血损伤累及超过1/3 的大脑中动脉供血区，或既有卒中史又有糖尿病史。（对2009 年静脉rtPA 指南有修订）,4如果患者适于静脉rtPA 治疗，应给予静脉rtPA，即使正在考虑动脉溶栓（类，证据水平A）。（与以前的指南相同）5.动脉内
8、溶栓可以用于仔细选择的患者，这些患者有大脑中动脉闭塞引起的严重卒中，病程6 h，某些方面不适于静脉rtPA 治疗（I 类，证据水平B）。动脉内溶栓的最佳剂量尚不确定，FDA 尚未批准rtPA 用于动脉溶栓。（对以前的指南有修订）6.如同静脉溶栓那样，动脉溶栓从症状出现到再灌注的时间越短，临床结局越好。应当尽量减少用药前的延误（I 类，证据水平B）。（新建议）,抗凝治疗,肝素、低分子肝素维生素K拮抗剂（华法林）阿加曲班（达贝）达比加群酯利伐沙斑（拜瑞妥）,AF者的危险分级,CHADS评分充血心衰 1高血压 175岁以上1糖尿病1卒中症状或TIA2,房颤患者卒中一级预防时，一般推荐当CHADS2评
9、分大于或等于2分（高危）时，推荐口服华法林抗凝治疗，中危（CHADS2评分=1）时，推荐ASA或华法林，低危（CHADS2评分=0）时，推荐ASA。,2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南-抗凝治疗建议,1.目前，阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确（b 类，证据水平B）。这些药物应当在临床试验中使用。（新建议）2.紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚不明确（b 类，证据水平B）。（新建议）3.治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（类，证据水平A）。如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝
10、剂治疗继发于大动脉血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（类，证据水平A）。（与以前的指南相同）4.不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（类，证据水平 A）。（与以前的指南相同）5.不建议在静脉rtPA 后24 h 内开始抗凝治疗（类，证据水平B）。（与以前的指南相同）,心源性栓塞的抗栓治疗,使用华法林者需经常检查INR并调整华法林剂量,大多数指南建议：,内容,卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位,抗血小板治疗,阿司匹林(环氧化酶抑制剂)氯吡格雷（AD
11、P受体拮抗剂）双嘧达莫（磷酸二酯酶抑制剂）西洛他唑（磷酸二酯酶抑制剂）糖蛋白b/a受体拮抗剂（阿昔单抗）5-羟色胺受体选择性拮抗剂（沙格雷酯）抗血小板药物是卒中二级预防的主要药物，可使TIA或非心源性缺血性卒中再发风险降低11-15%，出血是主要并发症（ASA为每年1%，双联抗血小板为2%）,阿司匹林治疗急性缺血性卒中,这两项研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治疗中的循证医学地位,1997年Lancet上发表了两项大型随机临床对照研究国际卒中试验（IST试验）和中国急性卒中试验（CAST试验）,阿司匹林治疗急性缺血性卒中,International Stroke Trial 国际卒中研究（I
12、ST）IST在36个国家的467家医院 19435例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林300mg/dX14天安慰剂主要终点14天死亡、6个月死亡或残疾,Chinese Acute Stroke Trial 中国急性卒中研究（CAST）中国413家医院,21106例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林160mg/dX4周安慰剂主要终点4周治疗期内死亡、出院时死亡或残疾,International Stroke Trial Collaborative Group,Lancet 1997;349;1569-81CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Co
13、llaborative Group,Lancet 1997;349;1641-49,脑梗死复发率,非梗死死亡,全因死亡,卒中或死亡,事件发生率（%）,CAST中国急性脑梗死研究：21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/d vs Plac.4WsIST国际脑梗死研究：36国家，413医院，19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/d vs Plac.14days,获益/1000,7,4,5,9,P,0.000001,0.05,0.05,0.05,阿司匹林显著降低急性期死亡率及梗死复发率,IST/CAST 荟萃分析,缺血性卒中急性期足量应用阿司匹林,卒中再发风险,
14、CAST试验阿司匹林160mg/d,IST试验阿司匹林300mg/d,28.2%,23.8%,卒中再发风险,Lancet.1997;349:1569-81.Lancet.1997;349:1641-49.,卒中急性期阿司匹林应用剂量：300mg/d,缺血性卒中急性期早期应用阿司匹林,CAST Collaborative Group.Lancet 1997;349:16419.,脑梗死首次发生后6小时内使用阿司匹林获益最多使事件发生率下降36%,始发症状距治疗时间（小时）,CAST中国急性脑梗死研究 IST国际脑梗死研究,2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南,1.推荐在卒中后24 48
15、 h 内，口服阿司匹林（初始剂量为325mg）治疗大多数患者（I类，证据水平A）。（与以前的指南相同）2.氯吡格雷治疗急性缺血性卒中的有用性尚不肯定（b 类，证据水平C）。需要进一步的研究验证紧急使用氯吡格雷治疗急性卒中的有用性。（对以前的指南有修订）3.静脉替罗非班和依替巴肽的有效性尚不肯定，这些药物应当在临床试验中使用（b 类，证据水平C）。（新建议）4.不建议用阿司匹林代替卒中其他急性干预措施，包括静脉rtPA（类，证据水平B）。（与以前的指南相同）5.不建议用抑制糖蛋白b/a 受体的其他静脉抗血小板药物（类，证据水平B）。（对以前的指南有修订）。需要进一步的研究验证紧急使用这些药物治疗
16、急性卒中的有用性。6.不建议用阿司匹林（或其他抗血小板药）作为静脉溶栓治疗24 h 内的辅助治疗（类，证据水平C）。（对以前的指南有修订）,TIA 和小卒中患者早期卒中复发危险,ABCD2：0-7分级：0-3（低危）、4-5（中危）、6-7/DWI（+）高危 TIA首次发作后两天内发生卒中的危险性分别为：总分小于4分的患者，卒中风险为1%，总分4或者5分的患者，卒中风险为4.1%；总分6或者7分的患者，卒中风险为8.1%。,ATC2009荟萃分析阿司匹林明显降低缺血性脑卒中发生率,Lancet 2009;373:184960,2009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析：共
17、入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件,缺血性脑卒中,男性,女性,总计,0.73（0.50-1.06）,0.91（0.52-1.57）,0.78（0.61-0.99）,0.50 0.75 1.0 1.25 1.5,95,123,45,53,140,176,P=0.04,事件（发生率/年）阿司匹林组 安慰剂组,每年事件发生比率阿司匹林：安慰剂,阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差,抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析,最佳剂量75-150 mg/d,-32%,阿司匹林剂量(mg/d),血管事件风险降低比例%,B
18、MJ.2002;324:71-86,P0.0001,500-1500 160-325 75-150 75,0-5-10-15-20-25-30-35,小剂量阿司匹林 防治心脑血管事件效果最佳,抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析,2002ATT荟萃分析结论,1.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:13291339.2.Antiplatelet Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.,CAPRIE 研究:首次证明预防缺血性血管事件氯吡格雷比阿司匹林更有效,研究卒中亚组
19、分析氯吡格雷疗效并不优于阿司匹林,CAPRIE,氯吡格雷 n=5979阿司匹林 n=6064,Lancet.1996;348:1329,CAP RIE,CAPRIE亚组研究,*nysr为危险患者年,Lancet 1996;348:132939.,ESRS：0-3分低危，4-6分中危，7-9分极高危,氯吡格雷与阿司匹林相比用于缺血事件高危患者试验,CAPRIE）评分量表36分者，年卒中复发风险为79，7分及以上者，年卒中复发风险达11,阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异,CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较研究（N=19185）,Am J Cardiol.2002;90(7):760
20、-762.,0.2 0.5 1 2 5,利于阿司匹林 利于氯吡格雷,副作用 RR(95%CI)任何出血 1.00(0.92-1.09)任何消化道出血 1.34(1.11-1.61)致命颅内出血 1.00(0.50-2.00)非消化道/非颅内大出血 0.73(0.49-1.09)消化不良 1.18(1.05-1.32)腹泻 0.75(0.65-0.87)便秘 1.39(1.18-1.65)皮疹 0.77(0.68-0.86),N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrs,阿司匹林325mg/d vs.氯吡格雷75mg/d,阿司匹林与氯吡格雷不良反应荟萃分析,Th
21、e American Journal of Medicine.2006;119:624-638.,Multicenter,randomized,placebo-controlled trial Enrollment:2000-2002 Setting:507 stroke/neurology centers in 28 countries Analysis:Intention-to-treat Mean follow-up:18 months N=7,599 patients with recent stroke and 1 additional CV risk factor Aspirin
22、plus clopidogrel(n=3,797)Clopidogrel(n=3,802)Primary outcome:First occurrence of ischemic stroke,MI,CV death,or hospitalization for acute ischemic event,Lancet.2004.364(9431):331-337.,Inclusion CriteriaIschemic stroke/TIA in prior 3 months 1 risk factors in past 3 years:Ischemic stroke MI Angina pec
23、toris Diabetes mellitus Symptomatic PAD Exclusion CriteriaAge 40 years Severe comorbid conditions Increased risk of bleeding Scheduled for major surgery or vascular surgery Contraindications for aspirin or clopidogrel Interventionsaspirin(75 mg)plus clopidogrel(75 mg)daily or clopidogrel(75 mg)plus
24、matching placebo,Lancet.2004.364(9431):331-337.,Clopidogrel with Aspirin in Acute MinorStroke or Transient Ischemic Attack,PRoFESS：预防再次缺血性卒中的用药方案,国际上最大规模预防再次缺血性卒中的研究，35国家，695家医院,N=20,3322,22析因设计,研究对象：缺血性卒中患者,75mg氯吡格雷+替米沙坦80mg,200mg ER-DP+25mg ASA bid+替米沙坦80mg,75mg氯吡格雷+安慰剂,35国家 696分中心,主要终点：复发性卒中,200m
25、g ER-DP+25mg ASA bid+安慰剂,平均随访2.5年,注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷,缺血性卒中、MI、或血管性死亡,注：aCox模型的协变量为年龄、ACEI类药物使用的基线资料、改良Rankin评分、糖尿病基线资料。ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷,时间（年）从随机开始,No.at riskASA+ER-DP 10,181 9669 9370 9071 6896 4370 2297 1043Clopidogrel 10,151 9651 9320 9050 6855 4371 2288
26、 1014,PRoFESS:主要安全终点,与氯吡格雷组比较，ASA+ER-DP组严重出血事件和颅内出血事件发生风险显著增高,注：主要终点事件结果显示：其中250例患者中的128例发生反复颅内出血。,3月内有缺血性卒中或TIA，合并另一危险因素患者7599例,ASA and clopidogrel 75mg/d,or clopidogrel 75mg/d,primary endpoint event:s16.7%or15.7%;RRR 6.4%,ARR 1%primary intracranial haemorrhage:2.6%or1.3%,CASISP,抗栓治疗 抗血小板,阿司匹林抵抗是临床存在的基本现象，（在服用阿司匹林的卒中患者中，2年内心脑血管事件复发的风险仍达8-18%.,缺血性卒中抗血小板药物分层选择,谢谢！,
