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1、北京昭衍新药研究中心有限公司,作用于微管的抗肿瘤药物概述,抗肿瘤药物分类,1.按药物来源、化学结构，可分为以下几类：植物碱类：长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等抗代谢类：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷 烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃博霉素等 激素类：甲地孕酮、芳香化酶抑制剂等,抗肿瘤药物分类,2.根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂和抗生素类细胞周期特异性药物（CCSA）：阿糖胞苷,抗肿瘤药分类,3.按药理作用机制分为以下几类：干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（5-FU）直接影响DNA结构
2、与功能的药物：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素影响激素平衡的药物：雌、雄激素类；糖皮质激素类 干扰蛋白质合成与功能的药物,干扰蛋白质合成与功能的药物 1.干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类 2.影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶 3.微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等,微管：存在于所有真核细胞的细胞质中，是由微管蛋白和微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物。,微管作用：参与细胞形态的维持，细胞内运动和细胞分裂。分裂期：微管微管蛋白纺锤体（微管解聚）分裂末期：纺锤体微管（微管聚合）,微管类抗肿瘤药物 抑制微管聚合（促解聚）抑制微管解聚（促
3、聚合）,抑制微管聚合药物,秋水仙碱(Colchicine)及相关化合物(角秋水仙碱、异秋水仙碱类似物)鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其类似物喜树碱(Combrestastatins)鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合，但其主要作用是抑制DNA拓扑异构酶，目前已归类为拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药物。,抑制微管聚合，但也有报道长春新碱同时表现抑制微管形成和抑制微管解聚的双重作用。长春花碱(Vinblastine)及其类似物,抑制微管解聚药物,紫杉醇(paclitaxel，商品名为Taxo1)及其类似物埃博霉素(Epothilones),紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分解
4、，同时阻断细胞分裂周期中的G2和M期，导致细胞死亡，从而抑制肿瘤生长。代表药物：紫杉醇、多西他赛,紫杉醇类,紫杉醇毒理学研究,对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统无毒作用剂量为1mg/kg/次,紫杉醇类,生殖毒性一般生殖毒性试验研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.15、0.3、0.6mg kg/日。大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：0.1、0.3、1.0mg/kg。结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变,如体重增长减慢,摄食量减少,受孕率降低等,对仔鼠的某些发育指标也有一定影响,如出毛、门齿萌出时间延迟,体重增长减少等,但无致畸
5、胎作用,这为该药临床应用的安全性评价提供了重要的依据。,紫杉醇类,植物提取量有限，价格比较昂贵溶解度差，生物利用度低由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻(Cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒的。,紫杉醇应用存在的问题,紫杉醇类,该该制剂存在的主要问题是：溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L时，若超过
6、24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。,紫杉醇类,为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的Cremophor EL。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。将紫杉醇制成靶向制剂，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/囊、乳剂和毫微球等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质
7、体包裹、环糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理想等缺点。,紫杉醇类,脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶剂。胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体级别的粒子。,紫杉醇类,注：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞
8、米松，苯海拉明预防过敏反应和体液潴留。,紫杉醇类,埃博霉素类,埃坡霉素（epothilone，Epo）是纤维素堆囊菌（Sorangium cellulosum）分泌的一类16元环的内酯类化合物。作用机制类似于紫杉醇，但结构简单、易于合成且水溶性好等受到人们的关注。,2007年10月16日，美国FDA批准埃博霉素的内酰胺类似物伊沙匹隆(Ixabepilone)在美上市，用于治疗乳腺癌。伊沙匹隆剂量为40mg/m2，静脉滴注3小时以上，每3周给药1次。某些患者转氨酶，转氨酶，或胆红素升高时应减少剂量。使用前需服用拮抗剂以预防过敏反应。,埃博霉素类,最常见的不良反应是外周感觉神经病变，疲劳乏力，肌肉
9、/关节痛，脱发，恶心，呕吐，腹泻，口腔炎/黏膜炎，以及肌肉骨骼疼痛（20%）。发生在联合治疗：手足综合征，厌食，腹痛，指甲疾病，便秘（20%）。与药物有关的血液异常：包括中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血，血小板减少症（40%）。,埃博霉素类,毒理学研究,体外人淋巴细胞试验未见致畸作用，微生物诱导实验未见诱导突变作用小鼠每日剂量0.625mg/kg可出现致畸作用，每日剂量0.2mg/kg对生殖系统无影响。小鼠单剂量静注60-180mg/m2,5-14天后死亡。毒性主要表现在胃肠、骨髓、淋巴、外周神经及雄性生殖系统。狗静注100mg/m2,可出现明显毒性，包括严重的胃肠毒性及3天后死亡病例出现。,
10、埃博霉素类,目前进入临床试验的几种埃博霉素类化合物有：,正在试验治疗肺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、淋巴癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌等适应症的临床效果。,埃博霉素类,长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制RNA多聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的运转。代表药物：长春新碱、长春地辛、长春瑞滨,长春碱类,长春碱类,秋水碱类：秋水仙碱（colchicine）由百合科植物秋水仙中提取而来。味苦，有毒。通过抑制关节发炎部位的白细胞聚集，使白细胞吞噬尿酸的作用减弱而达到迅速消炎的目的，临床上主要用于痛风等。通过抑制微管蛋白的聚合而起到抗肿瘤的作用。,秋水碱类,用法用量（含秋水仙碱/支）静滴每次ml（），加葡萄糖，缓慢滴注，每日次，疗程；静注每次。用葡萄糖或等渗盐水，稀释后缓注。动脉滴注（通过动脉插管）用量同静滴。,秋水碱类,毒性作用胃肠道反应有恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、便秘等。有骨髓抑制血小板、血细胞减少等。偶有外周神经炎、手指发麻、全身疼痛无力、关节痛、脱发等。局部刺激较大，药液不得漏于血管外，可引起局部组织坏死。毒性较大，一旦过量缺乏解救措施。2010年10月3日，FDA宣布，在美国境内停止对单一成分口服秋水仙碱药品的营销,秋水碱类,谢谢大家,
