第八章浸出技术与中药制剂.ppt

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1、第八章 浸出技术与中药制剂,主讲教师：杜 艳山西医科大学药剂教研室,药 剂 学 pharmaceutics,第一节 概 述,一、中药制剂及浸出制剂概念,中药制剂是在中医理论指导下，以中医方剂为基础，中药材为原料，经加工制成各种剂型的制剂。浸出技术指用适当溶剂和方法，从药材中浸出有效成分的工艺技术。,实现中药现代化的意义,中药为我国传统医药，用中药防病治病在我国具有悠久的历史。由于化学药品的毒副作用逐渐被人们所认识及合成一个新药又需巨大的投资，西医西药对威胁人类健康的常见病、疑难病的治疗药物还远远不能满足临床的需要，因此，全世界范围内掀起了中医中药热。,美国1806年吗啡的提取和纯化为转折；19

2、06年纯食品和药品法案，成分清楚；1938年食品药品和化妆品法案后，植物药消失。70年代回归自然，FDA植物药研制指导原则。德国山楂治心脏病、银杏治失忆、金丝桃治忧郁、寻麻治头疼和关节炎胜过阿司匹林；占70%市场。英国：天然、副作用小。法国1999年中草药列入国家医疗保险，16亿美元，占29%市场。日本汉药厂200余家，剂型多，销售额1533.92亿日元，重视工艺和质量标准。东南亚、印度、韩国中医药治疗已很普遍。全世界有40亿人使用中草药，占世界总人口80%。未来10年中草药的开发和利用将在世界上全面兴起。,中药的国际市场,目前，我国中药产值比1979年翻了五番，约占医药工业产值的30以上。然

3、而，我国现阶段创制的中成药还难以在国外注册、合法销售与使用。从目前全世界天然药物的贸易额来看，中国仅占l%左右，与天然药物主产国的地位极不相称。,实现中药现代化的意义,产业现代工程技术水平不高，制备工艺和剂型现代化方面还很落后；生产过程缺乏科学、严格的工艺操作参数，导致了消耗高、效率低；有效成分损失、疗效不稳定、剂量大服用不方便、产品外观差、内在质量不稳定；缺少系统的量化指标，大多数产品缺乏疗效基本一致的内在质量标准；许多复方制剂难以搞清作用的物质基础。“丸、散、膏、丹，神仙难辨”的状况尚未根本改变。,存在的技术原因,实现中药现代化,技术现代化：超临界流体技术、膜分离技术、冷冻干燥技术、微波诱

4、导萃取技术、一步造粒技术、缓控释制剂技术等工艺工程化：生产程控化、检测自动化、输送管道化、包装机电化质量标准化：中药材、饮片、中成药国际认可的 质量标准（包括生物检测模式与 控制标准、重金属质量标准）产品规模化：企业应发展高科技含量大品种；开辟名牌产品系列产品大市场；争取生产达到经济规模大效益。,实现中药现代化,关键,实现中药现代化就是将传统的中医药理论、优势、特色与现代科学技术相结合，按国际通行的医药标准和规范，进行研究、开发、管理、生产安全、有效、量小、可控的中药产品。,实现中药现代化的意义,中药西制不是中药现代化，中药西方化也不是中药现代化。中药现代化包括多方面内容。但重要的包括两个方面

5、：它还是中药，是在中医理论指导下应用的；对中药的基本内容给予现代科学的宏观阐述，同时给予明确的微观阐述。微观阐述包括物质和生物活性。物 质：达到分子乃至量子水平的表达；生物活性：以现代科学的生理、生化、病理 等指标和术语表达。,实现中药现代化的意义,发扬和创新传统中医中药的优势特色，充分利用现代科学技术探索新的工艺；建立和完善国际公认的标准规范体系；能够满足社会对卫生保健和健康需求。,实现中药现代化四个要素,二、中药制剂的特点,成分复杂，性质各异成分数量可达几十、几百个各成分是发挥疗效的物质基础疗效体现多成分、多途径、多方位 的综合作用，这是有别于西药的独到之处多成分的复杂性使治疗作用及机理不

6、太清楚,二、浸出制剂的分类,1、传统中药制剂在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。2、现代中药制剂在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。3、天然药物制剂在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表达。,（一）常用浸出制剂的分类,水浸出制剂含醇浸出制剂含糖浸出制剂精制浸出制剂有效成分无效成分辅助成分,（二）浸出制剂的特点,成分复杂，性质各异成分数量可达几十、几百个各成分是发挥疗效的物质基础疗效体现多成分、多途径、多方位 的综合作用，这是有别于西药的独到之处多成分的复杂性使治疗作用及机理不太清楚,第二节 浸出操作与设备,步骤：,药材处理 药材品质检

7、查,药材来源与品质鉴定,有效成分或总浸出物的测定,含水量测定 9%-16%,药材的粉碎,极性的晶形物质,非极性晶形物质,非晶形药物,易吸潮药物,贵重药物等,二、浸出过程,浸出是指用适当的介质和方法，从药材中提取出有效成分的过程，不同于以溶解和分配系数为主的液-液萃取，通常需要预先的浸出过程（leaching process）。,溶剂浸出及影响因素,浸出过程的四个阶段 浸润、渗透 解吸、溶解 扩散 置换,浸润、渗透：溶剂首先破坏药材表面气膜，并附着于药材表面使之润湿，再通过毛细管作用和细胞间隙进入细胞组织，使药材内部充分润湿；解吸、溶解：透过细胞质膜的溶剂溶解、胶溶可溶性成分，使细胞质膜内外出现

8、较大的浓度差，形成较大的渗透压差，促使更多溶剂渗入，以致细胞质膜破裂，此即溶解过程；,浸出过程的四个阶段,扩散：溶解造成了浓度的不均匀性，产生扩散作用，使得溶质从高浓度区域向低浓度区域迁移。扩散是自发过程，是浸出的动力。置换：当体系中各部分浓度平衡时，浸出也将停止。用新鲜的溶剂或低浓度的溶液置换浓溶液，则浸出继续进行，此置换作用是浸出过程的关键。,浸出过程的四个阶段,浸出溶剂：水、乙醇药材粉碎度 提高粉碎度可以增加药材比表面积，有利于浸出。但药材粉碎度应适当，并非越细的粉末浸出效率越高。浸出温度 温度影响扩散速率和溶液粘度而影响浸出效果，一般温度近于溶剂沸点为好，可形成较高的浸出速率。浓度梯度

9、 在药材种类、粉碎度、浸出条件确定后，浓度差是影响浸出效果的关键，浓度梯度越大越好。,影响浸出效果的因素,浸出时间 延长浸出时间，可使浸出量增加，但大分子物质亦增多（多为无效成分），应掌握适当的浸出时间，并非时间越长效果越好。浸出压力 提高压力有利于浸出。药物与溶剂相对运动速度新技术,影响浸出效果的因素,四、浸出方法及设备,（一）煎煮法 煎煮法（decoction）泛指用加热煮沸浸出药材成分的方法，包括以水为溶剂煎煮和以不同浓度乙醇水溶液为溶剂回流浸出。,四、浸出方法及设备,（二）浸渍法 浸渍法（maceration）是加定量溶剂浸泡提取药材有效成分的静态浸出方法。,四、常用基本浸出方法,（三

10、）渗漉法 渗漉法（percolation）是将药材粉末盛于一定规格的渗漉装置中，使浸出溶剂渗过药粉、同时连续收集浸出液的动态浸出方法。,四、常用基本浸出方法,（四）蒸馏法 蒸馏法（distillation）是指将含有挥发性成分的药材与水共蒸，使其挥发性成分随水蒸气一并馏出的一种浸出方法。,超临界流体萃取（supercritical fluid extraction，SFE）技术是利用流体在超临界状态时具有密度大、黏度小、扩散系数大的优良传质特性而对物料进行的一种新型分离技术。该技术于20世纪60年代兴起，现已引起中药界广泛关注。,三、超临界流体浸出原理及应用,超临界流体即指沸点曲线或蒸发曲线的

11、顶点C为临界点以上流体。,超临界流体的三相图,超临界流体（supercritical fluid，SCF）是指在临界温度和临界压力以上的非气、非液流体。超临界流体具有液体的高密度和气体的低黏度的双重特性，有很大的扩散系数，对许多化学成分有很强的溶解性。,超临界流体的术语,超临界流体的特性,超临界流体兼有气液的双重特性：密度较大，接近液体，用作溶剂时分子相互作用力很强，很容易溶解其它物质粘度较小，接近气态，扩散力和渗透力都较大,其扩散系数比气体小,但比液体高一个数量级；故具有良好的溶解特性和传质特性，,超临界流体的特性,在临界点附近，这种特性对压力和温度的变化非常敏感。温度不变时，溶解度随压力增

12、加而增加；压力不变时，增加温度，则溶解度增加或降低。这些特性决定了超临界流体是一种变化极大的溶剂。超临界状态下，溶解性能极佳，当低于临界压力时，溶解性能则非常差。,SCF密度高接近液体，粘度小接近气体，扩散系数大是液体的100倍。因此，与液体溶剂萃取相比，可以更快地完成传质,达到平衡，且对物料有较好的渗透性，较强的溶解能力，从而实现高效提取。（浸润、溶解、扩散、置换）,超临界流体浸出原理,SCF具有选择性溶解物质的能力，其密度与介电常数对温度、特别是压力极为敏感，因此控制温度或利用程序升压可改变其溶解特性，从而将不同极性的成分进行分步提取，得到最佳比例的混合成分。,超临界流体浸出原理,临界点附

13、近，温度、压力的微小变化，都会引起SCF密度的显著变化，从而引起待萃物溶解度发生变化，被萃取出来。然后通过减压、升温或吸附使SCF变成普通气体，让被萃取物质分离析出，达到分离提纯的目的。,超临界流体浸出原理,CO2的临界压力Pc=7.38MPa，临界温度tc=31.06 水的临界压力Pc=22.08MPa（218大气压），临界温度tc=374 超过临界点，气、液两相差别消失，呈现非气、非液流体状态，具有溶解物质的能力，可作溶剂。,超临界流体浸出原理,常用的超临界流体,超临界流体分为非极性和极性两大类。非极性超临界流体：二氧化碳；低分子烃类：乙烯、丙烯、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷等；芳烃化合物：苯、

14、甲苯、对二甲苯等。极性超临界流体：主要包括水、氨、丙酮、低级醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。,非极性超临界流体应用最为广泛的是CO2，约90%以上的超临界流体萃取应用研究均使用CO2，这是它的一系列优异特性决定的。其它非极性超临界流体也是优良萃取剂，如超临界丙烷-丙烯混合物可用渣油脱沥青工艺；乙烷可用于废油的提炼等。但低分子烃类溶剂的缺点是易燃，需进行防爆处理。而芳烃化合物的临界温度都较高，在300左右，仅在高温操作下才能用作超临界萃取剂。,非 极 性 超 临 界 流 体,极性溶剂，主要包括水、氨、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。水是应用最广、最安全的溶剂。超临界水能与非极性物质烃和其他有

15、机物及空气、氧气、氮气、氢气、二氧化碳等气体完全互溶，而无机物特别是盐类在超临界水中的溶解度很低。所以，超临界水可作为有机物的萃取剂。使有害有机物质和超临界水相中的氧发生氧化反应，达到消除有机有害物质的目的。,极 性 超 临 界 流 体,甲醇、乙醇、丁醇、丙酮等极性有机溶剂，因它们的临界温度较高，所以限制了实际应用尤其是在天然产物及中药的超临界流体萃取。但它们却常被用作夹带剂加入到超临界萃取主溶剂中，以便改善单一组分的超临界溶剂对溶质的溶解度或选择性。,极 性 超 临 界 流 体,夹带剂,单一组分的超临界液体对溶质的溶解度和选择性常有较大局限性。如非极性的CO2只能有效萃取分子量较低的非极性的

16、脂性物质，不宜用于极性化合物的萃取，限制了使用。为提高单一组分的超临界流体对溶质的萃取能力，适量加入少量非极性或极性溶剂即夹带剂，以拓宽超临界流体萃取技术的应用范围。,夹带剂的作用,大大增加被分离组分在超临界流体中的溶解度；在加入与溶质起特定作用的适宜夹带剂时，可大大提高该溶质的选择性。以烟草为例，用10%13%水为夹带剂提取芳香性成分，提高水量达25%可提尼古丁达95%。,选择夹带剂的原则,在萃取段，选择的夹带剂应能与溶质相互作用，改善溶质的溶解度和选择性；在分离段，夹带剂与超临界溶质应能较易分离，同时夹带剂应与分析物也能容易分离，夹带剂应对人体没有毒性或毒性小；夹带剂一般选用挥发度介于超临

17、界流体和被萃取物质之间的溶剂，以液体的形式少量加入到超临界溶剂之中；常用的夹带剂为具有较好溶解性能的醇类、丙酮、乙酸乙酯等。,提取效率高，尤适于水不溶性成分具选择性浸出特性，使有效成分高度富集适于不耐热、易氧化分解组分的提取提取时间快，生产周期短，节能显著流程简单,操作方便,溶剂易回收，不残留以CO2为SCF，安全，无污染与GC、IR、MS、LC联用成为高效分析手段较易从中药中发现新成份，开发新药,超临界流体萃取优点,超临界流体提取法基础研究还有待加强，相平衡与传质基础理论与数据尚显不足；被分离物系混合物，组成复杂，操作条件或夹带剂的应用均带有相当的经验性；操作压较高（840MPa，0.1MP

18、a约为1大气压），对设备要求严格；适用范围、品种选择、生产规模都还受到限制。,超临界流体萃取不足,SFE工艺流程,SFE工艺流程由三部分组成：一、高压泵制备SCF 二、提取 三、经膨胀阀使SCF与浸出物分离,超临界CO2流体萃取工艺,超临界流体萃取流程图,首先将萃取剂通过高压泵由常温常压态转变为超临界流体；超临界流体进入萃取器与样品接触，将溶质溶解出来，并借助流体的流动作用使之与样品中的共存组分分开；再使流体及被萃取出来的溶质经喷口后减压降温转变为常温常压态，流体则挥发逸出，而被萃取组分被吸收器多孔填料所吸附，最后用适当的洗液洗脱备用。,超临界流体萃取技术在 中草药提取中的应用,1.生物碱的提

19、取,生物碱为中草药中重要的有效成分，但往往在植物体内以盐的形式存在，仅有少数碱性极弱的生物碱以游离态存在。传统提取方法除极少数具挥发性的生物碱可用水蒸气蒸馏法提取外，一般用溶剂法、酸水提取法等。,根据超临界CO2的原理，用超临界CO2流体很难萃取出以盐或苷形式存在的生物碱。有两个办法：对于游离生物碱，使其极性降低使用夹带剂，增强萃取能力。尽管这样提取生物碱不十分有效且应用不广泛，但有一点可以肯定，就是超临界CO2流体萃取可大大减少酸或碱的用量，其提取效率也较高。,超临界流体萃取,表1 部分生物碱的超临界CO2萃取条件,举 例,.醌类及其衍生物的提取,醌类及其衍生物包括苯醌、萘醌、菲醌等，极性较

20、大。在应用超临界CO2流体萃取时，一般压力较大，且需加入适当的夹带剂。,表2 醌类及衍生物超临界CO2萃取结果,举 例,香豆素和木脂素的提取,香豆素在植物体内常以游离状态或与糖以苷形式存在，小分子香豆素具挥发性，可采用水蒸气蒸馏法提取，其他香豆素可采用碱溶酸沉法及系统溶剂法等进行提取。木脂素在植物体内常与大量树脂状物共存，提取时常先以乙醇，丙酮等提出，回收溶剂后再以氯仿，乙醚等提取。,超临界CO2流体萃取可用来提取游离香豆素和木脂素，极性较强者可通过加入夹带剂增加溶解度。香豆素苷和木脂素苷则因其极性大而无法有效提取。,超临界流体萃取,黄酮类化合物的提取,用超临界CO2萃取银杏叶，得深黄色膏状提

21、取物，鉴定出15种成分，主要为酚类和酸类化合物。而极性较大的黄酮类化合物含量较低。超临界流体萃取银杏叶有效成分银杏黄酮和内酯，流程短，萃取分离一步完成，得率高，有效成分的质量高于国际现行公认的质量标准。超临界CO2提取银杏叶中黄酮类化合物，得到黄绿色精提物，得率为4.1，黄酮为35以上，回收率为87。,皂苷及多糖的提取,皂苷及多糖的极性较大，用纯超临界CO2无法萃出，应使用夹带剂，必要时可用梯度超临界CO2萃取。如萃取藏药雪灵芝时，用四种方法比较：传统溶剂法；不带夹带剂的超临界CO2萃取法；加不同极性夹带剂；加不同夹带剂进行梯度萃取。此外,还有应用超临界CO2萃取技术提取人参皂苷、黄山药中薯蓣

22、皂苷元的研究。,挥发油的提取,挥发油因其所含成分极性较小，分子量小且沸点较低，在超临界CO2流体中有良好的溶解性能。大多数挥发油由于性质不稳定，用常规的供水蒸馏或水蒸气蒸馏易造成挥发油的分解或氧化，且收率普遍较低。超临界CO2流体可以克服以上问题，所得产品无论收率还是质量均较传统方法好。,大孔吸附树脂分离原理吸附是一种界面现象，是由表面分子自由能引起。吸附力可以是静电力或氢键吸附。一般分子间作用力较弱，大多为物理吸附。被吸附成分在吸附剂表面浓集，并不进入其内部。大孔吸附树脂是一种高聚物吸附剂，根据其特殊的吸附性和分子筛相结合的原理，从中药提取液中有选择性地吸附有效成分，去除杂质。,树脂吸附技术

23、的核心：一是吸附树脂的性能 二是相关的应用工艺 两者对分离效果均有重要影响。因此，使用吸附树脂进行中药成分提取分离时，首先应该掌握吸附树脂的性能及树脂的使用方法。,吸附树脂(XAD)的类型非极性XAD:由苯乙烯-二乙烯苯聚合而成中等极性XAD:具甲基丙烯酸酯的结构极性XAD:具有酰胺、氮氧、硫氧等基团 常用的非极性吸附树脂吸附药液的有效成分时，主要是物理结构（比表面积、孔径、空隙率等）起吸附作用。,根据“类似物容易吸附类似物”的原则：极性溶剂中，非极性吸附剂优先吸附疏水部分 极性溶剂中，中等极性吸附剂同时吸附 非极性溶剂中，中等极性吸附剂吸附亲水部分,图7 大孔吸附树脂的吸附作用示意图,吸附树

24、脂的结构孔的形态结构孔的形状不规则，孔 径大小也不均匀。孔的比表面积颗粒外表面积很小，0.1m2/g左右；而其内部孔的表面积很大，多为5001000 m2/g。孔的总体积多为0.51.1ml/g。孔总体积占树脂总体积的百分数称为空隙率或孔度。,大孔吸附树脂的纯化工艺 树脂的预处理 药液的上柱吸附与洗脱分离 吸附物的洗脱分离 树脂的再生,预处理：大孔吸附树脂水洗，乙醇湿法装柱，继续醇洗，再水洗净乙醇。少量乙醇残留会大大降低树脂的吸附力。上柱：将样品溶于少量水，或溶于少量乙醇与树脂拌样，挥去乙醇，加到柱上。先用水，继而以乙醇-水梯度洗脱。洗脱完毕，以大量水洗去乙醇，即可下次使用。再生：树脂再生一般

25、用75%乙醇洗脱。反复使用，树脂颜色变深，吸附效果下降时，可以1mol/L NaOH(或HCl)洗涤或浸泡，用水洗至中性。,(二)浸出工艺及设备,单级浸出工艺与间歇式提取器：适用于渗漉、温浸、回流、循环浸渍、加压或减压浸出。特点：提取时间短；应用范围广；采用气体自动排渣，快而净；操作方便、安全、可靠；便于实现中药自动化。,多级浸出工艺 特点：有效的利用固液两相的浓度梯度；尽可能减少药渣吸收浸出液引起的成分损失，提高浸渍法的效率。连续逆流浸出工艺 优点：浸出效率高；浸出液浓度高；浸出速度快,中药浸出物的分离 与纯化,分离（一）滤过与沉降（二）反渗透法（三）浓 缩（四）干 燥纯化（一）物理纯化法

26、溶剂沉淀法 热处理冷藏法 超滤法 吸附法 分子蒸馏（二）化学纯化法,一、概 述,二、中药浸出物的 分离原理与方法,（一）滤过与沉降,滤过与沉降是粗分散体系中获得药液或沉淀的过程，是制备中药制剂常用的重要操作工艺。如黄芩 水 煎煮 过滤 药液 调pH1-2 离心沉降 黄芩苷粗品,保温静置,滤过措施加压或减压热滤或保温滤预滤、粗滤、回滤、精滤结合加助滤剂：滤纸浆、滑石粉、活性炭、硅藻土自然沉降与加速沉降自然沉降可用Stokes定律表达加速沉降可加热或使用澄清剂常用澄清剂（絮凝剂）：碱式氯化铝、三氯化铝、明矾、硫酸高铁、蛋清、壳聚糖等离心分离各式离心机,（二）反渗透法,反渗透法（reverse os

27、mosis）分离中药药液，是依据其选择性吸附毛细管流动机理的净水原理，从药液中分离溶剂，起到浓缩的作用。特别适合不耐热的中药药液的“浓缩”。但应提高效率。,（三）浓 缩 浓缩（concentration）是通过加热蒸发从药液中分离过多溶剂，使药液体积减少到一定标准的过程。浓缩以蒸发为基础，可通过蒸发、蒸馏来完成。,提高浓缩效率的方法：增大液体表面积降低大气压降低实际蒸气压增大传热温度差提高传热系数,常用的浓缩方法：常压浓缩减压浓缩膜式蒸发,（四）干 燥,干燥（drying）是从湿固体或膏状物中分离除去所含水分从而获得相对干燥产品的过程。,常用的干燥方法：膜式干燥常压接触传热干燥减压干燥低压进行

28、蒸发干燥气流干燥流化动态蒸发干燥,五、浸出液的蒸发与干燥,（一）蒸发 是用加热的方法，使溶液中部分溶剂气化并除去，从而提高溶液的浓度的工艺操作。分类：自然蒸发与沸腾蒸发。影响因素：传热温度差 传热系数,（二）干 燥,干燥（drying）是从湿固体或膏状物中分离除去所含水分从而获得相对干燥产品的过程。,常用的干燥方法：常压干燥常压接触传热干燥减压干燥低压进行蒸发干燥喷雾干燥冷冻干燥,三、中药浸出物的 纯化原理与方法,（一）物理纯化法,物理纯化法是利用浸出物复杂成分的不同物理性质，用物理方法将无效成分从浸出物中分离出去的方法。,利用成分溶解度的差异，可用醇提水沉或水提醇沉法纯化；利用温度对成分物理

29、性质的影响，采用加热凝聚变性，或改变溶解度的方法纯化；利用成分分子量大小或分子运动自由程的差异，可用膜分离技术（超滤法）、分子筛、分子蒸馏等纯化；利用成分的吸附特性，可采用吸附树脂，聚酰胺，氧化铝，活性炭等吸附剂纯化。,原理,常用纯化方法,溶剂沉淀法 常用水提醇沉法和醇提水沉法。热处理冷藏法 热处理冷藏法是中药注射液解决澄明度问题常用方法之一，通常将待纯化药液浓缩至规定体积，煮沸后，04冷藏过夜，滤过，若必要，可再煮沸510min，冷藏再滤过。,超滤法 超滤法（ultrafiltration）是利用特殊具有选择透过性的高分子膜，以外界能量或化学位差为推动力，将多组分体系中不同分子量物质加以分离

30、的新技术，是膜分离技术之一。该技术适用性强、富集产物效率高；常温操作、无相变、能耗低；可分级分离；除菌除热原效果好；简化工艺、周期短、节约资源，是国际公认的到21世纪中期最有发展前途的重大高新技术。,优点,超滤法原理 超滤膜上微孔具有不对称结构的特点。滤膜面是极薄的致密层，该层微孔的孔径小至215nm，下面是结构较疏松的支持层，空隙大于15nm。这种典型的结构使大分子溶质随溶液切向流经膜表面时，由于压力的推动力快速流动,既不能进入致密细孔，引起膜的内堵塞，也不会停留在膜面使表面堵塞。小分子溶质和溶剂则顺利穿过上下层。超滤膜可保持较恒定的产量和分离效果，长期、反复使用。,膜分离技术的特点,高效过

31、程。重力分离最小极限是微米，膜分离却可为相对分子质量为几百的物质。多数过程不相变，且为室温，耗能小。无需从外界加入其他物质，可节约资源，保护环境。可实现同时分离与浓缩，提高效率。选择范围广，实用性强。如病毒、细菌、有机物和无机物。设备体积小，可连续操作，可靠度很高，易自控和维修。,膜分离技术在中药制剂中的应用,膜分离技术在中药制剂中的应用主要包括四个方面：分离纯化，降低有效成分的损失浓缩，提高有效成分的浓度，减少剂量制剂生产，包括制备注射液、口服液等有机溶剂回收，循环利用，节约资源，保护环境,膜分离过程分为：微滤、超滤、纳滤与反渗透，四者组成一个可分离固态微粒到离子的四级分离过程。可用于中药分

32、离浓缩。,传统水提工艺,膜分离工艺,传统工艺：有效成分损失率高，杂质去除率低，周期长，成本高。膜分离工艺：以微滤、超滤替代醇沉法。微滤可 直接除去水提液大量亚微粒、微粒、絮状沉淀；超滤可除去淀粉,树胶,果胶,黏液质、蛋白质等可溶性大分子杂质。,中药煮提液常用水煎醇沉法。若煮100kg药材，水提液为100200L，加入乙醇含量要达到60%，则需要加入170340L的乙醇(95%)。超滤法可省去大量乙醇。复方丹参注射液。原水-醇法，生产周期1230天；超滤法23天，且节约大量乙醇，有效成分提高0.51倍。补骨脂素注射液。原水醇法6天，超滤法12天，有效成分补骨脂素和异补骨脂素含量高，产品色泽深且澄

33、明度好。,节约乙醇,缩短周期,提高质量,人参精口服液.具有澄明度、稳定性和除菌效果好、节约成本1/2等优点，人参皂苷含量达到标准。生脉饮口服液.超滤法18个月仍澄清透明，无沉淀产生；原水醇法6个月开始不同程度的沉淀产生，并有乳光出现。复方植物多糖营养液.超滤法解决了产品的细菌数量、热原、澄明度等最难解决的问题。泰一口服液.超滤法有效去除了重金属有毒物质，并取消了高温灭菌工艺,出口美国。,分子蒸馏 分子蒸馏（molecular distillation）是在高真空条件下，利用待蒸馏药液表面分子平均自由程的不同，进行的特殊的连续的液-液分离技术。分子蒸馏操作压力只有0.133Pa，混合物可在远低于

34、常压沸点的温度下挥发，组分受热停留时间很短（约0.11s），故为最温和的蒸馏方法。特别适合于分离低挥发度、高沸点、热敏性和具有生物活性的物料，如维生素类、甾醇类、油脂、脂肪酸类、芳香油等。,优点,分子蒸馏的原理 气态分子相邻两次碰撞所走的路程叫分子运动自由程，某时间内自由程的平均值称为平均自由程。在混合物中，轻分子的平均自由程较重分子大。在离液面大于重分子平均自由程而小于轻分子平均自由程处设置一冷凝面，轻分子必冷凝，重分子则回落到馏液中，从而达到分离目的。,分子蒸馏与普通减压精馏的区别 分子蒸馏的蒸发面与冷凝面距离很小，蒸气分子从蒸发面向冷凝面飞射的过程中，蒸气分子之间发生碰撞的几率很小，整个

35、系统在很高的真空度下工作；普通减压精馏，蒸气分子要经过很长距离才能冷凝为液体，在整个过程中，蒸气分子要不断地与塔板（或填料）上的液体及其它蒸气分子发生碰撞，整个操作系统存在一定的压差，真空度远低于分子蒸馏过程。,分子蒸馏过程中，蒸气分子从蒸发面逸出后直接飞射到冷凝面，几乎不与其他分子发生碰撞，理论上没有返回蒸发面的可能性，因而，分子蒸馏过程是不可逆的；普通减压精馏过程是蒸发与冷凝的可逆过程，液相和气相之间可以形成相平衡状态。,分子蒸馏装置包括：圆筒式、降膜式与离心式三种。应用较多的是离心式。离心式分子蒸馏装置的蒸发器是由具有旋转的锥形蒸发表面组成，操作时进料在旋转盘上靠离心力的作用下，在蒸发表

36、面进行分布。离心式分子蒸馏特点：加热时间短，可得到极薄的均匀液膜，蒸发效率、热效率及分离度高，几乎无压力损失，适用于高粘度液体的分离纯化。,分子蒸馏技术在中药现代化的作用天然药物标准品的制备创制一类新药中单体的分离纯化脱除中药中的残留农药和重金属,（二）化学纯化法,化学纯化法是利用浸出物复杂成分的不同化学性质，用与无效成分或杂质发生简单的化学反应，使之从浸出物中分离出去的方法。常用方法：生成不溶性物质调pH值离子交换法,第三节 常用的浸出制剂,汤剂,指将中药材用水煎煮，去渣取汁制成的液体剂型。,制备方法,酒剂：药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂。制备方法：浸渍、渗漉法。,酊剂：药材用规定浓度的乙醇提取或溶解制成的澄清液体制剂。制备：稀释法、溶解法、浸渍法和渗漉法。,流浸膏剂：药材用适宜的溶剂提取，蒸去部分溶剂，调整至规定浓度制成的液体制剂。浸膏剂：药材用适宜溶剂提取，蒸去全部溶剂，调整浓度至规定标准所制成的膏状或粉状的固体制剂。,益母草流浸膏,煎膏剂,益母草膏,颗粒剂中药微丸,第四节 浸出制剂的质量,药材质量提取过程浸出制剂的理化指标,第五节 中药成方制剂的制备工艺与质量控制,中药注射剂中药眼用制剂中药软膏剂中药片剂中药胶囊剂中药栓剂中药膜剂与中药涂膜剂中药橡胶硬膏剂中药巴布剂中药气雾剂与喷雾剂,谢谢！,