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1、比伐芦定(泰加宁)的争议之路,四川省人民医院心内科心研所 李 刚,比伐芦定（泰加宁）的争议,近十年来，我国冠心病死亡率总体依旧呈上升趋势,Circulation.2015;131:e29-e322中国心血管病报告2015,2000年-2011年，美国经年龄调整后的心血管疾病、卒中、冠心病和其他心血管疾病的死亡率的曲线图,2016年5月，2015年中国心血管病报告发布：心血管病占我国疾病死亡构成之首，且死亡率仍在上升,中国,美国,急性心肌梗死是我国冠心病患者死亡的主要原因,2002-2014年我国城乡地区AMI死亡率变化趋势,中国心血管病报告2015,我国城乡急性心肌梗死死亡率分别为55.32/
2、10万和68.6/10万无论城市、农村的男性或女性，AMI死亡率岁年龄的增加而增加，40岁开始显著上升，其递增趋势近似于指数关系,两大核心治疗原则：再灌注治疗和药物治疗,治疗 ACS,我们能作什么？,Anti-ischaemic agents-Beta blockers-nitrates-CCBAnti coagulants UFH-LMWHs Fondaparinux BivalirudinAnti-platelet agents ASA Clopidogrel IIbIIIa Inhibitorsreperfusion strategy-fibrinolytic-Revascularisa
3、tion,充分用好证明有效的治疗手段！,直接PCI是公认的STEMI患者的最佳治疗手段。,时间就是心肌 时间就是生命 临床医师除了争分夺秒开通血管，另一个最值得关注的问题是如何在抗栓药物治疗的缺血与出血风险之间找到平衡,抗栓治疗作为ACS治疗的基础已成共识,抗栓治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制MI进展，加强心肌恢复和降低时间再发可能。加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效,低分子肝素,氯吡格雷,出血事件风险,缺血事件风险,血小板糖蛋白 b/a 受体抑制剂,早期侵入性治疗,随着抗栓治疗策略的变化，出血风险日益升高,磺达肝癸钠,比伐芦定,替格瑞洛,强化抗
4、栓理念下，缺血事件逐渐减少，出血风险升高,MACE（%）,严重出血显著增加远期死亡率和MACE事件风险,J Am Coll Cardiol 2011;58:17506,一项多中心、开放标签、随机对照试验，共入组3602例STEMI患者，行直接PCI治疗，随机分为比伐芦定组和肝素+GPI组，随访5年.主要不良心血管事件：死亡、再梗、卒中或缺血靶血管重建联合终点,HORIZONS-AMI研究,ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响：再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性,Eur Heart J.2009;30:1457-1466.,相对缺血，
5、出血对远期预后的影响更严重,如何进一步有效减少PCI围术期出血风险是亟待解决的问题,Sino-GRACE研究：我国抗凝治疗以肝素为主,Chin Med J 2009;122(5):502-508,618例ACS患者，70.04%的患者接受的抗栓治疗方案为双抗+肝素/低分子肝素治疗,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢定 只有抗IIa活性,不同抗凝药物的作用机制有差异,肝素的间接抑制作用需要抗凝血酶存在的前提下完成,比伐芦定是具有高度亲和力和特异性的直接凝血酶抑制剂，直接作用于凝血
6、酶II因子，抗凝作用独立于抗凝血酶，起效快速，安全可逆,Hirsh J et al.Chest.2001;119(1 suppl):64S-94S.Weitz JI et al.Thromb Res.2002;106:V275-V284.,AT=抗凝血酶,N Engl J Med.1995;332(20):1330-5.,比伐芦定与肝素对比,肝素的作用机制决定其临床局限性,Hirsh J et al.Chest.2001;119:64S94S,肝素抗凝疗效不稳定，带来不可预测的缺血与出血事件风险,研究参照2011ACCF/AHA/SCAI PCI指南中UFH推荐剂量给药，ACT目标值为3003
7、50s测量结果：ACT达标率仅为17.2%,Chin J Cardiol,2015,43(5):408-412,指南推荐根据患者的缺血与出血风险优选抗凝药物,开始抗凝治疗时，指南推荐对ACS患者进行缺血和出血风险的评估基于风险评估和抗凝药物的疗效和安全性，优化抗凝药物选择,2014 ESC/EACTS Guidelines onmyocardial revascularization,GRACE评分：评估缺血性事件风险,1mg/dL=88.41umol/L,CRUSADE评分：评估出血性事件风险,Circulation 2009;119;1873-1882,Am J Cardiol.2012,
8、15;110(4):478-84,ARMYDA BIVALVE研究,与小剂量肝素比较，比伐芦定显著减少出血的作用确切,出血 84.8%,高出血风险PCI患者,小剂量 肝素75 IU/kg,比伐芦定,结果：,J Am Coll Cardiol.2009;53:102130,ACUITY 亚组研究,结果：与肝素+GPI比较，比伐芦定;,大出血 50.4%,高龄PCI患者,肝素/依诺肝素+GPI,比伐芦定单药,大量研究证明比伐芦定，在PCI围术期抗凝治疗的疗效和安全性,荟萃分析显示：比伐芦定与肝素相比，显著减少出血风险达50%,2011ACCF/AHA/SCAI Guideline for PCI,
9、Circulation.2011;124:,2010中国STEMI指南,2012ESC STEMI指南,比伐芦定（泰加宁）的争议,Bivalirudin seems to be perfect!However,HEAT-PPCI研究掀起波澜,HEAT-PPCI 研究-开放、单中心、随机对照,Adeel Shahzad，ACC 2014,英国利物浦心胸医院，14名介入医生参加，历时22个月1812 例STEMI患者随机分组比伐卢定组905例患者，751例(83%)造影后 行介入治疗；肝素组 907 例患者，740例(82%)行介入治疗两组 GP IIb/IIIa 抑制剂应用率相似，约 13%30
10、天临床终点Lancet.2014 Jul 4.pii:S0140-6736(14)60924-7.,HEAT-PPCI 30天临床终点,Adeel Shahzad，ACC 2014,比伐芦定&肝素究竟谁是谁非？,两种观点的激烈辩论,Dr Rod Stables,对HEAT-PPCI的质疑,单中心入选速度（22个月近2000 例患者）肝素用量（70U/kg)ACT偏低（H-236，B-270)入选患者低危再梗的判断标准研究设计-知情签署晚-伦理？桡动脉途径比例高与出血低有关,BRIGTH研究：入组2194例中国患者,JAMA.2015;313(13):1336-1346.,患者入组情况,The
11、BRIGHT Randomized Trial,Han YL et al.JAMA 2015;313:1336-1346.,BRIGHT研究,2194 patients with AMI eligible for emergent PCIAug,2012-Jun,2013;82 Chinese sites,Bivalirudin alone(PCI后延长静滴平均234 min)N=735,Heparin aloneN=729,Heparin plus tirofibanN=730,Clinical follow-up at 30 days and one year,R,clinicaltria
12、ls.gov number:NCT01696110,1endpoint:NACE(death,MI,iTVR,stroke,any bleeding)30 days2endpoints:NACE 1 year,MACCE&bleeding 30 days and 1 year,Multicenter,randomized,open-label,active controlled study,PI:韩雅玲；指导委员会：韩雅玲，陈纪言，荆全民；临床事件委员会：齐向前，刘朝中，袁晋青,比伐芦定减少NACE和出血事件,（%）,P0.001,比伐芦定vs肝素，P=0.009，RI=0.67(0.50-0
13、.90),NNT=23.1比伐芦定vs肝素+替罗非班，P0.001，RI=0.52(0.39-0.69),NNT=12.3肝素vs肝素+替罗非班，P=0.04，RI=0.78(0.61-0.99),NNT-26.2,30天一级终点事件和二级终点事件,比伐芦定不增加支架血栓风险,30 天安全终点（%）,三组比较，P=0.77,P=0.07(三组比较)P=0.04（比伐芦定vs肝素钠）P=0.07（比伐芦定vs依诺肝素）P=0.07(比伐芦定vs肝素钠替罗非班联用),JAMA.2015;313:1323-24,“重现荣光，经典范例”,BRIGHT研 究,多中心入选2194例AMI患者发现了减少支架
14、内血栓的有效策略被JAMA评价为个体化抗栓研究的典范,Dr.David P.Faxon哈佛医学院首席专家美国心脏协会前主席,JAMA.2015;313:1323-24,本研究确为延长PCI后比伐芦定注射时间的临床效果提供了有价值的证据：延长用比伐芦定是安全的，并可以作为减少支架内血栓的有效策略,使每位患者都能得到最理想的个体化抗栓效果是抗栓治疗所追求的最终目标。我们需要更多的BRIGHT类似的临床研究，才能实现这一目标,Dr.David P.Faxon,Dr.Matthew A.Cavender,MATRIX 研究设计,8404 patients were enrolled(NSTE-ACS
15、or STEMI),Trans-Radial Access(N=4197),Trans-Femaral Access(N=4207),Randomised1:1,Bivalirudin(N=3610),Heparin GPI(N=3603),Stop Infusion(N=1811),Prolonged Infusion0.25 mg/kg/hr 6h or1.75 mg/kg/hr 4h(N=1799),Trial Design,Randomised1:1,Randomised1:1,PART 1,PART 2,PART 3,Lancet,2015,385(9986):2465-76.,N
16、Engl J Med,2015,373(11):997-1009.,MACE,NACE,MATRIX研究30天主要复合终点结果,N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.,N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.,MATRIX研究：PCI术后高剂量比伐芦定兼顾疗效和安全性,PCI术后持续高剂量比伐芦定减少缺血事件，同时不增加出血风险,META分析：直接PCI后持续高剂量比伐芦定降低支架内血栓，不增加出血风险,急性支架内血栓,主要出血,JACC Cardiovasc Interv,2016,9(13):1313-20.,PCI术后急性支架
17、血栓主要发生在入选头4h内,界标分析:HORIZONS-AMI和EUROMAX研究汇总数据,Thromb Res.2008;122:776-781CCI.2012;5:797-804,STEMI患者服用P2Y12抑制剂起效延迟,过早停用抗凝药造成抗栓治疗的空窗期,氯吡格雷（负荷量600mg）,普拉格雷和替格瑞洛（负荷量60mg）（负荷量180mg）,n=670,n=244,n=947,n=735,n=730,n=1062,n=618,n=3603,Note:All P0.05(Bivalirudin Prolonged at High Dose vs.Heparin GPI),EuroMax,
18、BRIGHT和MATRIX研究中共1597例患者PCI术后延长应用高剂量比伐芦定,急性支架血栓发生率为0.2%-0.4%,PCI术后持续应用高剂量比伐芦定，并不增加急性支架血栓发生风险,比伐芦定（泰加宁）的争议,比伐芦定获得中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)的高级别推荐,中华心血管病杂志,2016,44(5):382-400.,中国研究改变中国指南、改变临床实践,比伐卢定也获得国际最新权威指南推荐,欧洲,美国,完美的答案,比伐芦定与肝素相比，显著减少出血风险达50%比伐芦定相较肝素，不增加支架内血栓事件比伐芦定获得国内外指南优先推荐，是PCI围术期抗凝优选方案,谢谢聆听！,药物治疗关键：平衡缺血与出血事件风险,Steg PG,Huber K,Andreotti F,et al.Eur Heart J.2011;32(15):1854-64.,出血危险,缺血危险,药物治疗,
