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1、,从受体药理学角度谈精神分裂症的治疗进展,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可（氨磺必利）的药理学特性帕可（氨磺必利）的临床疗效和安全性帕可和原研药品生物等效性研究对帕可（氨磺必利）的评价帕可（氨磺必利）的用法,4,脑内有四条多巴胺能通路,基底神经节,被盖,黑质,下丘脑,3黑质纹状体多巴胺通路,1中脑边缘多巴胺通路,2中脑皮质多巴胺通路,4结节漏斗多巴胺通路,5,精神分裂症的多巴胺假说,中脑额叶和中脑边缘多巴胺通路,阴性症状,阳性症状,额叶皮质活动低下,边缘系统活动过度,精神症状与特定通路或脑区有关,阳性症状：中脑边缘阴性症状：中脑皮质/前额叶皮质认知方面：背外侧前额叶皮质；情感症状：腹内
2、侧前额叶皮质；攻击性：眶额叶皮质/杏仁核。,5 个多巴胺受体D 1 受体家族:D1 和 D5 D 2 受体家族:D2,D3,D4.,D1家族的位置(D1,D5),分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体、大脑皮质，边缘系统等。前额叶锥体神经元；前额叶含GABA的中间神经元上；皮质内锥体投射区；与D2不共戴天，大脑皮质中D1受体是D2的1020倍。D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！,D2家族的位置（D2,3,4),D2受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘系统分布广泛D3和D4受体亚型主要在边缘系统，D3在边缘系统具有特异性。在D2较多的纹状体中几乎不存在D
3、3。这一特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用。,D3受体药理活性,D3受体与D2受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的重要的靶点。在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。D3受体阻断具有抗精神病作用、改善认知。几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药物能选择性作用于边缘系统D3 受体。则能提高抗精神病药疗效、减少副反应。,D3受体的特异性定位意义,如果某药物对D3受体有特异性结合作用，就意味着对边缘系统有特异性影响。如果能够同时阻断D2和D3受体，则只需要较少剂量，即可达到抗精神病作用。减少了对D2的阻断及不影响纹状体，意味
4、发生EPS更少些。D3受体的特异性定位导致了假说：对该受体亚型有优先亲和性的抗精神病药会显示较高的有效性/不良事件比。,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可（氨磺必利）的药理学特性帕可（氨磺必利）的临床疗效和安全性帕可和原研药品生物等效性研究对帕可（氨磺必利）的评价帕可（氨磺必利）的用法,13,1.Richelson E.J Clin Psychiatry.1996;57 Suppl 11:4-11;2.Schoemaker H,Claustre Y,Fage D,et al.J Pharmacol Exp Ther.1997;280(1):83-97;3.Seeger TF,Seymou
5、r PA,Schmidt AW,et al.J Pharmacol Exp Ther.1995;275(1):101-113;4.Lawler CP,Prioleau C,Lewis MM,et al.Neuropsychopharmacology.1999;20(6):612-27.,帕可（氨磺必利）是D3选择性最高的抗精神病药,体外相对亲和力,D2/D3,氨磺必利 2,5HT2,14,氨磺必利双重作用机制,多巴胺能活动过度时，减少多巴胺的结合位点,中脑额叶通路突触前结合,中脑边缘通路 突触后结合,多巴胺能活动低下时，增加多巴胺的释放,氨磺必利,氨磺必利独特神经生化与药理特性-3个高度选择性
6、,对DA能系统的选择性。对D2,D3有高度选择性和亲和性，对D1,D4,D5亚型却无任何识别能力，对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力对边缘系统D2/D3受体选择性。经体内放射配体实验证实对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下ASP（10mg/kg动物实验)选择性阻断突触前DA受体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下(ASP40-80mg/kg动物实验)选择性阻断突触后多巴胺受体.使DA结合位点减少,Schoemaker H,Claustre Y,Fage D et al.Neurochemical characteristics of Amisulpride,a
7、n atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997;280:83-97,D2/D3,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可（氨磺必利）的药理学特性帕可（氨磺必利）的临床疗效和安全性帕可和原研药品生物等效性研究对帕可（氨磺必利）的评价帕可（氨磺必利）的用法,17,Meta分析:效应大小与传统抗精神病药的比较,随机有效性试验的Meta分析：10
8、个非典型抗精神病药与传统抗精神病药的比较124项随机对照有效性试验（n=18 272例 精神分裂症患者）Davis JM et al.Arch Gen Psychiatry 2003,*一个0,25的效应大小单位对应于 4-6 PANSS分值或 3-4 BPRS分值的变化,49%,29%,25%,21%,氨磺必利,FGA与SGA的比较,第二代(SGA)与第一代抗精神病药(FGA)在治疗SCH方面的比较：一项Meta分析。Leucht S,Corves C,Arbter D,et al.Second-generation versus first-generation antipsychotic
9、 drugs for schizophrenia:a meta-analysis.Lancet JT-Lancet,2009,373(9657):31-41.,19,入选及研究标准,所有比较FGA与SGA的随机对照试验精神分裂症或相关障碍情感性精神分裂患者精神分裂样患者*妄想症患者研究期：仅限2005年8月至 2006年10月只分析了双盲研究开放、单盲研究有利于SGA,*精神分裂样患者：与SCH最大区别在于：前驱期、活动期和残留期的整个病程持续时间 6个月,SGA：氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮舍吲哚齐拉西酮佐替平,文献数目与样本量,这项研究中所包括的239份报告来自：Cochran
10、e 精神分裂症组美国FDA网站以前的随机对照试验综述此分析涵盖150项双盲研究，包含 21533例受试者标准均数差Hedges校正评分.(校正方法，结果乘系数）,21,总体疗效,Leucht S,Corves C,Arbter D,et al.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis.Lancet JT-Lancet,2009,373(9657):31-41.,只有四个SGA（氨磺必利，氯氮平，奥氮平，利培酮）比FGA更有效。氨磺必利排在第二位,
11、22,阳性症状的治疗,如果95%CI与x轴不重叠，则P 0.05,Leucht S,Corves C,Arbter D,et al.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis.Lancet JT-Lancet,2009,373(9657):31-41.,和总体疗效表现一致，氨磺必利仍然排在第二位,23,阴性症状的治疗,Leucht S,Corves C,Arbter D,et al.Second-generation versus first-ge
12、neration antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis.Lancet JT-Lancet,2009,373(9657):31-41.,和氯氮平、奥氮平表现出相似的效果,24,情感性症状的治疗,Leucht S,Corves C,Arbter D,et al.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis.Lancet JT-Lancet,2009,373(9657):31-41.,仅
13、次于氯氮平，排在第二位,25,生活质量（QoL）,Leucht S,Corves C,Arbter D,et al.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis.Lancet JT-Lancet,2009,373(9657):31-41.,用氨磺必利治疗组的患者在生活质量上也明显得到改善，但奥氮平组并没有发现类似的改善,26,体重增加,Leucht S,Corves C,Arbter D,et al.Second-generation versus
14、first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis.Lancet JT-Lancet,2009,373(9657):31-41.,氨磺必利对体重影响轻微 和阿立哌唑相似，明显低于奥氮平和氯氮平。,27,“应首选（代谢）风险最低的SGA”-比利时共识,根据现有的证据：+增加效应/-减少效应/?结果不一致 作者的评估中不包括阿立哌唑，因该药在比利时未上市*在表中添加了氨磺必利，风险评估按照比利时专家组的方法。,De Nayer A,de Hert M,Scheen A,van Gaal L,et al.Int
15、ernational Journal of Psychiatry in Clinical Practice.2005;9(2):130-7.,28,EPS,EPS评分与安慰剂相似,Boyer P,Lecrubier Y,Puech AJ,et al.Br J Psychiatry.1995;166(1):68-72.,7.0,6.2,9.1,5.2,9.2,7.0,基线,基线,基线,终点,终点,终点,氨磺必利 100 mgn=30,氨磺必利 300 mgn=30,安慰剂n=24,ns,总EPS评分,ns,ns,29,Colonna L,Saleem P,Dondey-Nouvel L,et a
16、l.Int Clin Psychopharmacol.2000;15(1):13-22.,氨磺必利（200-800)mgn=346,氟哌啶醇（5-20)mgn=111,p=0.0001,-0.11,0.22,EPS 少于 氟哌啶醇,平均变化,Simpson-Angus量表,30,氨磺必利400-800 mgn=331,氟哌啶醇5-20 mgn=106,氨磺必利400-800 mgn=331,AIMS(D0-Dmax),最后2次访视时出现的TD 2(%),p=0.043,p=0.028,0.5,1.0,1.5,5.7,迟发性运动障碍低,基线无TD患者中的TD发生率（12个月）明显低于氟哌啶醇,R
17、ein W,LHritier C.Poster P.2.084.Presented at the 12th ECNP Congress,September 21-25,1999,London,UK.,氟哌啶醇5-20 mgn=106,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,31,内分泌副作用的发生率与氟哌啶醇和安慰剂相同,氨磺必利n=342,安慰剂n=202,患者(%),ns,2,内分泌副作用,至少1个特定的内分泌障碍,0,1,氟哌啶醇n=31,Coulouvrat C,Dondey-Nouvel L.Int Clin Psychopharmacol.1999;14(4):209-
18、18.,32,明显少于利培酮,内分泌副作用,氨磺必利治疗下0.7%，而利培酮治疗下5.7%,总体内分泌障碍与性功能障碍,闭经,射精失败(M),阳痿(M),女性乳房疼痛(F),非产后泌乳(F),0,1,1,1,1,1,0,0,0,9,病例数,氨磺必利 400-1000 mg/dn=152,3,3,Sechter D,Peuskens J,Fleurot O,et al.Neuropsychopharmacology.2002;27(6):1071-81.,33,齐拉西酮 n=24,QT间期方面,FDA精神药物咨询委员会，2000年7月19日,硫利达嗪n=29,与治疗前数值相比的平均QTc变化%,
19、心脏副作用,喹硫平 n=25,利培酮 n=24,奥氮平 n=23,氟哌啶醇 n=24,氨磺必利n=115,奥氮平 n=122,QTc 450 ms的患者的%,QTc延长 60 ms的患者的%,有QT间期延长的患者的%,氨磺必利无大于500 ms的QTc无心律失常相关事件,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可（氨磺必利）的药理学特性帕可（氨磺必利）的临床疗效和安全性帕可和原研药品体外药学及体内生物等效性研究对帕可（氨磺必利）的评价帕可（氨磺必利）的用法,齐鲁帕可和原研药品比较,齐鲁帕可原料药的质量标准参照欧洲药典制定，限度符合欧洲药典要求。齐鲁帕可的制剂质量标准与进口制剂标准比较，方法更准确
20、，控制更严格。,齐鲁“帕可”与原研药索里昂有关物质对比，杂质含量更少,齐鲁“帕可”三批药物相比，溶出行为一致，溶出均一性良好，溶出度高于原研药品索里昂,齐鲁“帕可”长期试验放置36个月，各项指标均未见明显变化，稳定性好,受试药物氨磺必利片由齐鲁制药有限公司提供，其批号为：0805001；规格为：0.2g/片；执行申报标准；对照药索里昂片是由法国赛诺菲-圣德拉堡公司生产，其批号为：CF416；规格为：0.2g/片；20名健康男性健康志愿者，采用两周期交叉试验，按体重配对后随机分为两组，分服试验制剂氨磺必利片或参比制剂索里昂片，于给药后0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，24，36，4
21、8h取肘静脉血4mL，处理后，采用LC/MS/MS法测定氨磺必利经时血浓度。,生物等效试验设计,氨磺必利血浓度-时间数据经DAS 2.0实用药代动力学计算程序处理，根据试验制剂和参比制剂氨磺必利AUC0-48计算试验制剂的相对生物利用度。同时对主要药动学参数进行方差分析、双单侧t检验和（1-2）置信区间分析，评价试验制剂和参比制剂的生物等效性。,氨磺必利片齐鲁帕可和赛诺菲索里昂药时曲线,结果,试验制剂AUC0t为参比制剂的102.6%，在等效标准80%-125%范围内,(1-2)置信区间96.4,109.2，合格；试验制剂Cmax为参比制剂的93%,在等效标准70%-143%范围内,(1-2)
22、置信区间82.4,105.1，合格；试验制剂氨磺必利片相对生物利用度F为104.0%17.1%。,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可（氨磺必利）的药理学特性帕可（氨磺必利）的临床疗效和安全性帕可和原研药品生物等效性研究对帕可（氨磺必利）的评价帕可（氨磺必利）的用法,临床疗效及安全性评价,氨磺必利具有所有SGA临床特点:极少的锥体外系副反应，更好地改进阳性和阴性症状，长期随访有更好的总体疗效；突出的优点是低剂量即可以治疗阴性症状，并且治疗期间阳性症状并没有增加，对情感性症状的治疗同样有效；安全性方面的最大优点是：代谢风险比其他SGA更低。,内分泌副作用的评价,内分泌副反应的发生率低于氟哌啶
23、醇和利培酮；氨磺必利治疗内分泌副作用的发生率为0.7%，而利培酮治疗为 5.7%.对于这些副作用，还应考虑到：氨磺必利治疗可出现闭经、溢乳和男性乳房肥大症，但没有阳痿或射精失败等主要影响治疗依从性的性功能问题。,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可（氨磺必利）的药理学特性帕可（氨磺必利）的临床疗效和安全性帕可和原研药品生物等效性研究对帕可（氨磺必利）的评价帕可（氨磺必利）的用法,46,帕可（氨磺必利）使用基本方法,Peuskens J.J Int Clin Psychopharmacol 2000,15(4):S15-S19,治疗剂量以阳性症状为主的急性发作重度和复发性；经治患者：800m
24、g/d轻度中度；门诊患者：400mg/d首次发作；初治患者600 mg/d根据症状调整剂量，住院患者最高1200 mg/d以阴性症状为主时50mg-300mg/d；常用剂量：100mg/d每日剂量 400mg时应分次服药（通常每日两次）,起始剂量：200-400mg,阳性症状200mg加量，三天加一次，一周内加到治疗剂量，也可根据患者情况，更快速加量或放慢加药速度，如原用舒必利，可以直接替换，奥氮平1-2周减量，氯氮平至少4周减量；阴性症状直接200mg/天，最大加到400mg,随后可根据患者治疗情况减少到100mg/天,帕可（氨磺必利）使用基本方法,氨磺必利治疗精神分裂症25例临床观察,入组
25、标准,住院或门诊病人；年龄：18-65岁，性别不限；符合ICD-10精神分裂症或分裂样精神病诊断标准；PANSS总分60；患者及其家属愿意选择氨磺必利治疗。,符合要求的病人25例，男8例，女17例，年龄(34.7210.79)岁，基线PANSS分(86.3213.90)分。偏执型为14例，未分化型10例，紧张型1例，住院次数为（1.21）次。19例患者入组前正服用其他药物，其中利培酮4例，奥氮平3例，利培酮合并阿立哌唑3例，氯氮平2例，阿立哌唑2例，氯氮平2例，齐拉西酮、思瑞康、氟哌啶醇各1例。6例患者首次用药。25例入组病例中，1例失访，1例因副作用退出试验。,用药方法,以阳性症状为主急性发
26、病的患者：起始剂量200mg/日，之后递增剂量；换药患者可以直接起始剂量400mg/日，之后再递增剂量。以前抗精神病药递减至停。治疗剂量：400mg-800mg/日，严重患者可酌情增加到1200mg/日。每日剂量400mg时，应分次服用。以阴性症状为主的患者：常规剂量:100300mg/日。,临床评价,治疗前及治疗第1、2、4、8周末进行PANSS量表评分，以PANSS总分减分率50%为有效。入组时及治疗第1、2、4、8周末记录不良事件的发生并评估其严重程度。入组时及入组结束进行心电图及临床实验室检查。,药物剂在100mg1200mg之间，平均400mg/日。1例患者失访，1例患者因副作用退出
27、试验。23例患者全部完成临床观察，至8周末治疗结束有效15例（65.22%），PANSS量表减分率50%。,治疗前后PANSS评分比较,治疗结束后患者催乳素水平、体重与基线相比无明显变化。25例患者中共20例出现不良反应，锥体外系反应14例（56%），肝功能异常7例（28%），便秘4例（16%），嗜睡3例。其中1例患者因心电图QT间期延长而退出试验，其余患者的不良反应经过对症处理后均减轻，顺利完成试验。,结论,氨磺必利片治疗精神分裂症，疗效显著，对阳性症状和阴性症状以及一般精神病理学症状改善显著，不良反应主要为锥体外系反应、肝功能异常，便秘，经过对症处理可以显著缓解。本药不升高催乳素水平，不增加体重。平均用药剂量为400mg。,谢谢,
