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1、第十一章 免疫缺陷和自身免疫病,1.掌握 免疫缺陷病分类和种类；AIDS的发病机制和自身免疫病的发病机制及基本特征。2.熟悉 免疫缺陷病的一般特征；AIDS的免疫学诊断；常见的自身免疫病。3.了解 HIV的分子生物学特征、诱导的免疫应答和防治；自身免疫病的防治原则。,第一节 免疫缺陷与免疫缺陷病,免疫缺陷、免疫缺陷病定义,免疫缺陷（immunodeficiency）：指免疫系统先天性发育不全或后天损伤而导致免疫细胞的发育、分化增值和代谢异常。免疫缺陷病（immunodeficiency disease，ID）:是指免疫系统的器官，免疫活性细胞及免疫活性分子发生缺陷引起的某种免疫反应缺失或降低，
2、导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临床综合症。,一、免疫缺陷病分类和一般特征,（一）分类按发病原因分类：原发性免疫缺陷性疾病（primary immunodeficiency disease,PIDD）继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease,SIDD）根据主要累及的免疫系统成分不同将PIDD分为：细胞免疫缺陷病体液免疫缺陷病联合免疫缺陷病吞噬细胞功能缺陷病补体缺陷病,（二）免疫缺陷病的一般特征1.易发生感染2.易患恶性肿瘤3.常伴发自身免疫性疾病4.常有遗传倾向(原发性免疫缺陷病)5.多系统受累且症状多样6、发病年龄,免疫系统各阶段发育障碍示意
3、图,髓样祖细胞,淋巴样祖细胞,中性粒细胞,单核细胞,重症联合免 疫缺陷病,前T细胞,前B细胞,成熟B细胞,胸腺,成熟T细胞,浆细胞,Bm细胞,普通可变性免疫缺陷X-性联高IgM综合征选择性Ig缺乏症,Wiskott-Aldrich,粒细胞缺乏或减少症,白细胞粘附缺陷Chediak-Higashi综合征,懒白细胞综合征,慢性肉芽肿病,重症联合免疫缺陷病,X-性联无丙球蛋白血症,DiGeorge综合征,干细胞,二、原发性免疫缺陷性疾病（primary immunodeficiency disease,PIDD）,又称先天性免疫缺陷病（congential immunodeficiency dise
4、ase,CIDD）是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。,原发性B细胞缺陷病 发性T细胞缺陷病 原发性联合免疫缺陷病 原发性吞噬细胞缺陷病 原发性补体系统缺陷病,（一）、原发性B细胞缺陷,primary B lymphocytes deficiency是由于B细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能接受T细胞传递的信号，而导致抗体产生减少的一类疾病。,实验室指标特征：,主要临床表现：反复化脓性感染。,体内Ig水平降低或缺陷外周血B细胞可减少或缺陷T细胞数量正常。,1、X性联锁无丙种球蛋白血症（X-linked agamaglobulinemia，XLA）,为
5、X连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。故又称Bruton病。发病机制为B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase，Btk）基因缺陷，使得B细胞发育过程中信号转导障碍，导致B细胞发育停滞于前B细胞阶段，成熟B细胞数量减少或缺失。患儿多在出生6个月后反复发生化脓性细菌感染。血清中各类Ig含量明显降低，外周血成熟B细胞和浆细胞数量几乎为零。,2、X性联高IgM综合征（X-linked high IgM syndrome，XLHM）,发病机制：X-染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，其与B细胞CD40的相互作用受阻，导致B细胞活化增殖和Ig类别转换障
6、碍，不能产生除IgM以外的其它类型免疫球蛋白。临床表现：患儿易反复感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表现更为严重。实验室指标改变：血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞。,3、选择性IgA缺陷（selective IgA deficiency）,常染色体显性或隐性遗传。发病机制：具有IgA受体的B细胞发育停滞，不能分化成为分泌IgA的浆细胞。临床表现：患者多无明显症状，或仅表现为呼吸道、消化道和泌尿道反复感染，少数患者可出现严重感染，常伴有自身免疫病和超敏反应性疾病。实验室指标：血清IgA水平异常低下（50mg/L），sIgA缺
7、乏，其它各类Ig水平正常。,（二）、原发性T细胞缺陷,primary T lymphocytes deficiencyT细胞的发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷，其中包括T细胞及其前体。T细胞缺陷不仅影响T效应细胞（如TCL），也会间接影响单核-吞噬细胞和B细胞。,1、先天性胸腺发育不全综合征,又称DiGeorge综合征，为典型的T细胞缺陷性疾病，并伴甲状腺功能低下。发病机制：由于妊娠早期胚胎第三、四咽囊分化发育障碍，导致起源于该部位的器官如胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不全。患儿T细胞功能缺陷、外周血T细胞数减少或正常，B细胞和抗体功能正常或偏低。主要临床特征：有心脏和大血管畸形，反复
8、感染和新生儿24小时内出现手足抽搐。,2、TCR活化和功能缺陷,T细胞膜分子表达异常或缺失可导致T细胞活化和功能缺陷。,CD3复合分子（-、-、-、-链）基因变异引起TCR-CD3复合物表达或功能受损 ZAP-70（一种酪氨酸激酶）基因变异，不能产生ZAP-70蛋白,（三）、重症联合免疫缺陷,severe bined immunodeficiency disease，SCID是一组胸腺、淋巴组织发育不全及Ig缺乏的遗传性疾病，机体不能产生细胞免疫和体液免疫应答。,1、性联重症联合免疫缺陷病,患者病理表现：,T细胞缺乏或显著减少 B细胞数量正常但功能异常，导致Ig生成减少和类型转换障碍,主要发病
9、机制：,IL-2受体链基因突变。,（1）腺苷脱氨酶缺乏症,发病机制：定位于第20对染色体的ADA基因突变导致ADA缺乏，使腺苷和脱氧腺苷分解障碍，造成核苷酸代谢产物dATP和dGTP在细胞内大量蓄积，对早期T、B细胞有毒性作用，影响RNA、DNA、蛋白质和磷脂合成，使之发育成熟受阻，造成T细胞和B细胞缺陷。,（2）X-连锁重症联合免疫缺陷病,发病机制：属X-连锁隐性遗传，为IL-2受体的链基因突变所致。IL-2受体的链是多种细胞因子的受体的共同亚单位，这些细胞因子受体缺陷，引起T细胞、B细胞成熟障碍。,（3）裸淋巴细胞综合症,发病机制：由MHC-类基因表达缺陷引起常染体隐性遗传。患者B细胞、M
10、和树突状细胞上不表达或很少表达HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一种DNA-结合蛋白异常引起MHC-类基因转录降低，因而抗原不能呈递给CD4+细胞。,2、共济失调毛细血管扩张症,共济失调毛细血管扩张（ataxia-telangiectasia）为多系统异常病，神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及。为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染。多在2岁前发病，40%以上病人有选择性IgA缺陷。随年龄增长病性加重、并发肿瘤和自身免疫病增加，如45%患者伴发非何杰金淋巴瘤。该病可能与多基因缺陷有关，DNA修复机制也有缺陷，24%病人14号染色体有异常。,3、Wiskott-Aidrich综合症
11、,为性联隐性传缺病。以湿疹、血小板减少和感染（有荚膜化脓菌为主）三联症为特点。引起本病的基因位于X染色体短臂P11.1区带。患者膜蛋白糖苷化障碍，故CD43等表达间障碍。随年龄增长，病情加重，淋巴瘤发病率增加。胸腺移植和胸腺因子治疗可达到完全或部分免疫重建。,（四）、原发性吞噬细胞缺陷,primary phagocytes deficiency主要表现：吞噬细胞的数量、移动和（或）黏附功能、杀菌活性等异常临床表现：化脓性细菌或真菌反复感染,1、中性粒细胞数量减少,分类：粒细胞减少症（granulocytopenia）和粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。发病机制：G-CSF（粒细胞
12、集落刺激因子）基因突变导致粒细胞分化受阻。临床表现：患儿多在出生后1个月内即开始发生各种细菌的反复感染。,2、白细胞黏附缺陷,（leukocyte adhesion deficiency，LAD）分为LAD-1和LAD-2两种。LAD-1发病机制：是由于CD-18基因突变，使中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、NK细胞表面整合素家族成员表达缺陷，导致中性粒细胞不能与内皮细胞黏附、移行并穿过血管壁到达感染部位。LAD-2发病机制：是一种岩藻糖转移酶基因突变，使得白细胞和内皮细胞表面缺乏能与选择素家族成员结合的寡糖配体Sialyl-Lewisx（Slex），导致白细胞与内皮细胞间的黏附障碍。LAD临床表
13、现：均表现为反复的化脓性细菌感染。,3、慢性肉芽肿病,chronic granulomatous disease，CGD发病机制：编码还原型辅酶（NADPH）氧化酶系统的基因缺陷。临床表现：为反复的化脓性感染，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等器官有慢性化脓性肉芽肿或伴有瘘管形成。,4、Chediak-Higashi综合征,为常染色体隐性遗传病，有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞含巨大胞浆颗粒，白细胞和单核细胞的溶酶体、黑素细胞、神经系统细胞和血小板均被殃及。,（五）、原发性补体系统缺陷,primary plement system deficie
14、ncy多数为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传,属最少见的原发性免疫缺陷病。在补体系统中，几乎所有的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体都可发生缺陷。临床表现为反复化脓性细菌感染。,遗传性血管神经性水肿,发病机制：C1抑制分子（C1 inhibitor,C1INH）基因缺陷所致。临床表现：反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。,secondary immunodeficiency disease是后天因素造成的，继发于某些疾病或使用药物后所致的免疫系统暂时或持久损害的一类免疫缺陷性疾病。分为继发性T细胞功能缺陷、继发性低丙种球蛋白血症、继发性吞噬细胞功能缺陷和补体缺陷。
15、,三、继发性免疫缺陷病,（一）、继发性免疫缺陷的常见原因,1肿瘤：恶性肿瘤，加之放疗、化疗、营养不良、消耗等因素可导致免疫缺陷。2感染性疾病：以HIV感染所致的艾滋病最为严重。3遗传性疾病：染色体异常、酶缺乏、血红蛋白病等。4营养不良 5免疫抑制疗法6其它：如电离辐射、手术、创伤、脾切除等均可引起免疫功能低下。,（二）、获得性免疫缺陷综合征,acquired immunodeficiency syndrome，AIDS又称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的一组综合征。病人以CD4+T细胞减少为主要特征，同时伴反复机会感染、
16、恶性肿瘤及中枢神经系统退行性病变。,我国流行情况,1985年第一例1999年15088人估计实际40万2000年50万2010年将达1000万,1、病原学,AIDS的病因：人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）HIV分：HIV-1和HIV-2两型。,HIV的主要结构基因和相应的抗原,2、HIV的致病机制,（1）.HIV侵入免疫细胞的机制 侵犯的主要细胞：CD4+T细胞及表达CD4分子的单核-巨噬细胞、树突状细胞和神经胶质细胞 HIV侵入人体后，在辅助受体（趋化因子受体）CCR5、CXCR4等的协同作用下，病毒表面gp120与CD4+T淋巴细胞的CD
17、4分子特异受体结合，借助于gp41脱去衣壳后，病毒核心蛋白及RNA进入细胞浆，两条病毒RNA链在逆转录酶的作用下，逆转录成单链DNA，DNA为模板在DNA多聚酶作用下复制DNA，部分存留在胞浆内，部分与宿主细胞的DNA整合，成为潜伏状态的前病毒DNA,（2）.HIV损伤免疫细胞的机制CD4+T细胞：HIVgp120与CD4+分子结合Th减少CD4+/CD8+下降细胞免疫缺陷，伴发其它免疫功能缺陷。HIV感染CD4+T细胞，大量复制，聚集在胞内,gp120直接损伤胞膜，抑制蛋白合成；感染细胞与未感染细胞融合形成合胞体；抗HIV和gp120特异性CTL攻击HIV感染的靶细胞；程序性细胞死亡。,细胞
18、：随着CD4+T淋巴细胞的功能异常，B细胞的数量及功能也发生改变。在HIV感染早期，由于病毒和病毒蛋白的刺激，多克隆B细胞激活，外周血B淋巴细胞增多，循环免疫复合物出现，IgG、IgA水平增高。随着病情的进展，B淋巴细胞功能异常，对新抗原刺激的反应性降低，并可出现自身免疫现象。,巨噬细胞：HIV感染单核-巨噬细胞，可损伤其趋化、黏附和杀菌功能，同时减少细胞表面MHC-类分子的表达，使其抗原递呈能力下降，由于M 能被HIV感染但不能杀伤HIV，gp120可与CCR结合，HIV可储藏于M内不被消灭。随巨噬细胞游走于全身的许多组织，造成多脏器损伤。,树突状细胞：淋巴结和脾脏中的虑泡树突状细胞通过Fc
19、受体结合病毒-抗体复合物，其表面成为HIV的储存库，不断感染淋巴结和脾脏的M和CD4+T细胞，致使外周免疫器官发生结构和功能损坏。HIV感染后，组织和外周血中树突状细胞的数目大幅度减少，功能下降。,NK细胞：NK细胞具有免疫监督功能、有抗感染和肿瘤的作用，HIV感染者和AIDS病人 NK细胞计数虽然正常，但功能缺陷，失去监督对抗感染和肿瘤细胞的功能。,（3）HIV逃逸免疫攻击的机制：表位系列变异与免疫逃逸虑泡树突状细胞与免疫逃逸潜伏感染与免疫逃逸,3、HIV诱导免疫应答：,4、HIV感染的免疫学特征,1CD4T细胞数量显著减少。2Th1细胞与Th2细胞平衡失调。3抗原呈递细胞功能降低。4B细胞
20、功能异常，表现为多克隆激活、高Ig血症和产生多种自身抗体。,AIDS的典型临床表现：机会性感染：是AIDS病人死亡的主要原因。常见的引起机会感染的病原体是卡氏肺囊虫和白色念珠菌，其他有巨细胞病毒、带状疱疹病毒、隐球菌和鼠弓型虫等；恶性肿瘤：AIDS患者易伴发Kaposio肉瘤和恶性淋巴瘤，也是AIDS病人常见的死亡原因；神经系统损害：约60%的AIDS病人出现AIDS痴呆症。,5、HIV感染的临床特点,6、预防与治疗,保护易感人群HIV抗原性多肽疫苗及基因疫苗正研究之中，距大规模临床应用为时尚远。因此目前主要措施应加强个人防护，并定期检查。加强公用医疗器械和公用生活物品的消毒。,不引起HIV传
21、播的接触方式 咳嗽、打喷嚏、握手、拥抱、眼泪、共用餐具和办公用品及工具、电话、马桶和浴缸、游泳池、蚊叮咬等不传播HIV。无须隔离治疗唾液（不含有血液的唾液）不能传播HIV。要使唾液中的HIV达到致感染量，此外，唾液中有一种可以有效抑制HIV感染人免疫细胞的酶,艾滋病虽然是一种极其危险的传染病，但对个人来讲是可以预防。（1）安全的性行为；（2）不以任何方式吸毒；（3）不轻易接受输血和血制品。（如必须使用，要求医院提供经艾滋病病毒检测合格的血液和血制品）；,（4）不与他人共用针头、针管、纱布、药棉等用具。（5）不去消毒不严格的医疗机构或其他场所打针、拔牙、穿耳朵眼、纹身、纹眉、针灸或手术；（6）避
22、免在日常救护时沾上受伤者的血液。（7）不与他人共用有可能刺破皮肤的用具，如牙刷、刮脸刀和电动剃须刀；,7、AIDS的免疫学诊断,四、免疫缺陷病治疗原则,AIDS是一种无法治愈的慢性传染病。目前尚无特效疗法。主要采用：抗病毒、抗机会感染及其他药物治疗，可试用以下方法,1、抗病毒治疗 可试用叠氮脱氧胸苷（AZT）、苏拉明（suramine）、磷甲酸钠、病毒唑、锑钨酸铵（HPA-23）、-干扰素、袢霉素(ansamycin)等。目前国外唯一获准使用的为AZT，本药为逆转录酶抑制剂，可口服和静滴，有延长寿命效果，副作用较少。,2、重建或增强免疫功能 可用骨髓移植、同系淋巴细胞输注、胸腺植入等免疫重建疗法。亦可用白细胞介素-2、胸腺素、异丙肌苷等提高免疫功能。,3、合并症冶疗 卡氏肺孢子虫肺炎可采用戊烷脒或复方新诺明，或二药联合应用；隐孢子虫可用螺旋霉素；弓形体病可用乙胺嘧啶和磺胺药；鸟分枝杆菌病可用袢霉素与氯苯吩嗪联合治疗；巨细胞病毒感染可用丙氧鸟苷；卡氏肉瘤可用阿霉素、长春新碱、博莱霉素等，亦可同时应用干扰素治疗。,
