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1、真菌的分类,真菌,酵母菌丝状真菌,微型丝状真菌（霉菌）巨型丝状真菌（蘑菇等）,至今，发现273种真菌致病,念 珠 菌属也称为假丝酵母属，是一组常见的条件致病性真菌,白色念珠菌,各种念珠菌感染所占的比例,念珠菌病发病机理,最多见的深部真菌感染内源性感染：带菌率：消化道3050，阴道20，咽部14，皮肤2；外源性感染：寄生于水果、奶制品等；性伴传染，母婴传染、院内爆发性传染从皮肤粘膜到内脏血液的广谱病变,念珠菌病发病机理,毒力因子：1、黏附：甘露聚糖是黏附的分子基础；2、双相性：菌丝相既增加了黏附性也避免了被吞噬；3、胞外蛋白酶：促进黏附和侵袭力，损伤组织 4、代谢产物：抑制机体正常免疫反应 5、
2、胞壁抗原物质：下调宿主细胞免疫,隐球菌病发病机理,自然栖生处：新生变种：鸽粪及鸟粪污染的土壤；格替变种：桉树；感染分布：新生变种引起的感染大多见于欧洲和北美；格替变种感染常发生在热带包括非洲和东亚；而艾滋合并隐球菌感染的则大多为新生变种；主要侵犯中枢神经系统，由肺吸入孢子是侵入宿主的主要途径,曲霉病发病机理,分布广泛，几乎在所有类型的基质上都能生长繁殖；大量曲霉侵入机体顽强的寄生性，尤其在支气管、肺泡等处；产生内毒素及蛋白水解酶等造成细胞坏死或溶解,肺曲霉球X线摄片,肺曲霉球X线摄片（侧位）,Epidemiology of sepsis in the USMartin et al.NEJM(2
3、003)348;1546-1554,0,225,000,150,000,75,000,25,000,5,000,1,000,15,000,79,81,83,85,89,87,91,93,95,97,99,2001,No.of Cases of sepsis,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Numbers of Cases of sepsis in the United States,According to the Causative Organism,1979-2000,+,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*
4、,*,*,*,*,*,*,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌,真 菌,中国念珠菌种类的变化,菌种 85-92%96-2002%白念珠菌 80-90 43-75热带念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌 1-6 14-21克柔念珠菌 1 5-27葡萄牙念珠菌 1 2-5新型隐球菌 1 1-5,ICU念珠菌组成,非ICU念珠菌组成,近年深部真菌感染的特点,念珠菌血症 白色念珠菌为主呈下降趋势 非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌上升，占总数41%。隐球菌、曲菌的比例上升。死亡率增加.不同科室的病人发
5、生感染的真菌不同,在同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染.产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株,并有增加的趋势,念珠菌感染伴随高死亡率,念珠菌性血液感染患者,Edmond MB,Wallace SE,McClish DK,Pfaller MA,Jones RN,Wenzel RP Clin Infect Dis 1999;29:239-244.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,40%,25%,患者比例,细菌性（非念珠菌）血液感染患者,49家美国医院开展的为期3年的医院内血液感染的监测研究,非中性粒细胞减少肿瘤患者的念珠菌血症 临床特征*,*一元分析.摘自 Anais
6、sie EJ et al Am J Med 1998;104:238-245.,2周内曾接受广谱抗生素治疗2周内曾接受皮质激素治疗30天内接受化疗2个月内曾进行腹部手术30天内曾进行静脉高营养1周内曾有伴随感染血培养阳性时放置中心静脉导管(CVC),临床特征比例%,非中性粒细胞减少患者(n=257),0,100,50,23%,29%,52%,61%,49%,80%,88%,曲霉菌:日益严重的问题,真菌感染的发病率显著升高 免疫抑制患者的发病率显著升高侵袭方式增多曲霉菌是继念珠菌之后的第二常见真菌病原体虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率仍达90%,Andriole VT.J Antimicrob
7、 Chemother 1999;44:151-162;Groll AH et al.Adv Pharmacol 1998;44:343-500;Denning DW.Clin Infect Dis 1998;26:781-805;Andriole VT.Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36;Lin S-J et al.Clin Infect Dis 2001;32:358-366;Paterson DL,Singh N.Medicine(Baltimore)1999;78:123-138.,曲霉菌的生长速度非常快，更迫切需要早期、及时的获得诊断,1-2
8、mm/小时,肺部曲霉菌感染痰液标本的检测PATERSON,SINGH Medicine 1999;78:123,肺泡灌洗液阳性率50%,痰培养 阳性率8%,曲菌病肺部病变影像学的动态变化according to CAILLOT et al.JClinOncol 2001;19:253,晕轮征-atypical-新月征,危重病人合并真菌感染的危险因素,胃肠功能障碍肠外营养中心静脉导管的留置年龄APACH评分肝功能损害广谱抗生素的应用ICU的滞留时间,现代真菌感染防治策略,预防性治疗（所有高危患者）,经验性治疗,抢先治疗,确诊治疗,预防性治疗存在的问题,预防性的滥用氟康唑可增加耐药酵母菌的产生这些
9、酵母菌既可以成为定植菌，也可以成为感染的真正病原菌,真菌感染的预防（Prophylaxis）,预防治疗的目的是将那些难以诊断、治疗代价高昂、治疗疗效很差的深部真菌感染的数量减少到最低程度；,Transplant Infectious Disease 2000:2:72-79,加拿大M.D.SHARPE一组肝移植术后随机、前瞻性双盲的对照研究（n=61）：,24例伊曲康唑 术前服5mg/kg。术后服2.5mg/kg/day 分两次服用 无真菌感染死亡 37例安慰剂 3例死于真菌感染。两组间副作用无差别。加拿大W.D.COLBY指出：伊曲康唑在预防肝移植术后真菌感染，具有良好的效果。1999年旧金
10、山ICAAC,确诊侵袭性真菌感染,+,+,+,Ascioglu et al.CID 2002;34:7-14,中性粒细胞减少（0.5 109/L），持续10天以上,T 38 且存在下列任一易感因素有IFI病史30天内曾使用或正在使用强效免疫抑制剂AIDS10 天 中性粒细胞减少移植物抗宿主病长期使用类固醇激素（3 周）,宿 主 因 素,临 床 标 准,次要标准：持续发热超过96小时，合理的广谱抗生素治疗无效主要标准参见各系统感染个论,临床标准（主要）,下呼吸道感染：CT检出任何一种,晕轮征新月形空气透亮征空腔,鼻窦感染,中枢神经系统感染,放射学依据,放射学依据,慢性播散性念珠菌病,肝或脾的牛眼
11、状损伤,播散性真菌感染,结节皮肤损伤 不明原因的丘疹 脉络膜视网膜炎 眼内炎,下呼吸道感染,新月征,下呼吸道感染,晕轮征,鼻及鼻窦感染,影像学检查：提示鼻窦部位侵袭性感染（窦壁侵蚀，或感染突入临近部位及颅骨基底部位广泛破坏）,中枢神经系统感染,从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎颅内脓肿或梗死等,慢性播散性念珠菌病,CT、核磁共振或超声发现在肝和/或脾中有小的边缘性靶状脓肿(牛眼),持续发热超过96小时，合理的广谱抗生素治疗无效；,下呼吸道感染,咳嗽.胸痛.咳血.呼吸困难胸膜摩擦音达不到主要标准的任何新的浸润,鼻窦感染,鼻分泌物.鼻塞鼻溃疡.焦痂或鼻衄眶周水肿上颌骨压痛硬颚黑色坏死性损伤或穿孔
12、,中枢神经感染,脑脊液无病原体无恶性细胞生化指标异常细胞计数异常神经病灶 癫痫发作轻偏瘫颅神经瘫痪精神变化脑脊膜刺激,临床标准（次要）,微生物标准,痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈霉菌（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等）或新生隐球菌阳性；痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查，发现霉菌或隐球菌；鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈霉菌阳性,黄曲霉,血液真菌培养阳性无菌体液中，经直接镜检或细胞学检查，发现除隐球菌外的其它真菌未留置尿管的情况下，连续两份尿样培养均呈酵母菌阳性未留置尿管情况下，尿检见念珠菌管型,微生物标准,白色念珠菌,支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉
13、抗原阳性肺部异常，与下呼吸道感染的相关标本中（血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等）却无法培养出任何致病菌。,微生物标准,新型隐球菌,IFI诊断的三个级别,确诊 IFI,深部组织感染真菌血症,深部组织感染,相关组织存在损害（镜下或影像学证据确凿）时，在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。,真菌血症,血液真菌培养呈阳性同时临床症状及体征符合相关致 病菌的感染,临床诊断IFI,至少符合：一项宿主因素 可能感染部位符合一项主要或两项次 要临床标准 一项微生物学标准,拟诊IFI,至少
14、符合 一项宿主因素 一项微生物学标准或两项次要临床标准或 一项主要标准,深部真菌的诊断,确 诊 1）经活体组织检查或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据2）除尿液或痰液外，在2个单独，正常无菌的封闭体腔内或器官中发现有感染的微生物学证据,疑似感染,1）静脉穿刺血培养阳性2）在任何单一封闭，正常无菌体腔内或器官中真菌培养阳性（如：因感染而开腹探查时，术中的腹腔液体。腹腔脓肿经皮穿刺引流液。腹腔穿刺引流液，胆汁导管引流液培养阳性）3）血管内导管尖培养真菌菌落15个4）按CDC定义，深部外科感染坏死部位真菌培养阳性5）更换尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性,可能感染,出现器官功能障碍，并发
15、现有真菌定殖的证据（例如：在痰液、尿液、胆汁等培养时）医师需要根据患者临床表现对可能发生的真菌感染进行抗真菌治疗Robert K.Craig W.et al.Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to prevent candidal infections in critically ill surgical patients.ANNALS OF SURGERY Vol 233 No.4.April 2001.P:542-547.,可疑临床表现,广谱抗生素治疗无效的发热排除耐药细菌感染咳嗽、咳粘液胶状痰或血丝痰，口腔假膜或溃疡
16、，腹泻褐色果酱样大便有不明原因的意识改变与胰腺病变不相关的出血，如胆道、消化道瘘出血不明原因的视力改变,治疗原则,对疑诊的病人应立即经验性抗真菌治疗警惕细菌的混合感染去除病灶，血管导管局部用药增强免疫功能,病人存活率%,确诊后治疗,经验性早期治疗,经验性早期治疗临床效果,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,33%,83%,粒细胞(log10 1x 106/L),0.1,1,10,36,37,38,39,40,41,体温 C,天,月,周,移植,治疗策略,疾病疑似程度,侵袭性真菌感染的治疗策略,长期以来，抗真菌药物的开发缓慢，近年来，随着对真菌感染病理生理
17、机制了解的深入，新的治疗药物不断出现。,白念热带念 近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉,抗深部真菌感染药物的抗菌谱比较,真菌 两性霉素B 氟康唑 斯皮仁诺 伏立康唑 PCZ RCZ 卡泊芬净 MF AF,念株菌血症（非粒细胞减少成人）首选AmB 氟康唑 400800mg/d iv.po.卡泊芬净 替代：AmB 0.7mg/kg.day 加氟康唑800mg/d 47天，然后氟康唑800mg/d 时间：最后血培养阴性后，并症状体征消失后14天注意：如可能，去除所有的血管内导管,念株菌血症（粒细胞减少成人）首选AmB LF
18、 AmB 3-6mg/kg.d iv 卡泊芬净 替代：氟康唑612mg/kg.d IV or po 时间：最后血培养阴性后，并症状体征消失后14天注意：去除所有的血管内导管,有争议。,慢性播散性念株菌感染首选AmB替代：氟康唑612mg/kg.d，卡泊芬净 时间：36 月并且放射学病变消失或改善注意：AmB治疗后12周后如果临床症状稳定或改善，可给予 Flu替代,发热、怀疑播散性念珠菌病非粒细胞减少病人的经验治疗,目标：早期治疗隐匿性的念珠菌感染治疗选择：静脉Am B 或静脉、口服Flu,目标：早期治疗隐匿性真菌感染，并预防这些高风险的病人真菌感染.治疗选择：经验治疗须覆盖酵母菌和霉菌感染.A
19、m B、伊曲康唑 有足够广的抗菌谱Flu 不适当 Voriconazole 对一些高危病人被证明是有益的 caspofungin 不明确,长期发热、怀疑播散性念珠菌病粒细胞减少病人的经验治疗,主要的建议 抗真菌治疗是适当的在粒细胞减少病人，持续不明原因的发热、并且用适当的抗细菌治疗 47天.一旦开始，治疗要持续到直到粒细胞恢复.Amphotericin B(0.50.7 mg/kg per day)脂质体Am B(,3 mg/kg 天)证实总体临床效果与AmB相似，但安全性更好。伊曲康唑(200 mg iv q12h for 2 days,200 mg iv per day for 12 da
20、ys,and then 400-mg/天口服液)被证实在真菌感染爆发率、死亡率与AmB相似，但毒性作用明显减少 在高危病人的预防真菌感染爆发方面，voriconazole 优于脂质体AmB,治疗选择：AmB、口服或静脉 flu主要建议：胆道系统：引流通畅，结合Am B or Flu 两种药物均能达到需要的胆汁浓度，不需要局部冲洗 导管相关的腹膜炎，去除导管，同时全身应用Am B或 flu 腹腔内AmB 可导致疼痛，化学性腹膜炎，通常应避免。肠瘘所致念珠菌腹膜炎，要外科修补或引流，再应用AmB和 flu.治疗时间通常 23 weeks 复发性的胃肠穿孔的病人，念珠菌血症的风险增加，预防性抗真菌治
21、疗有益处。,胆囊、胰腺和腹腔念珠菌感染,泌尿系统念珠菌感染,目标：消除泌尿系感染引起的症状体征，在一些选择的病例，可以减少逆行感染和播散性感染的危险Treatment options.Flu(口服或静脉),Am B,主要建议无症状念珠菌尿很少需要治疗 但念珠菌尿通常有是能证实播散性念珠菌病的唯一微生物学依据以下情况下念珠菌尿需要治疗：有症状、粒细胞减少症、低出生婴儿、肾移植和将进行泌尿系统操作(B-III).不建议短时间治疗，714 天的治疗很可能更理想.去除尿道器械、包括支撑和 Foley导管通常有帮助.,如果不能完全拔出，更换新的可能有帮助.flu(200 mg/天 714 天)Am B(
22、0.31.0 mg/kg天)用Am B(50200 mg/mL)膀胱冲洗可暂时清除真菌，但很少需要这么做即便给予明显成功的局部和全身抗真菌治疗，依然经常复发，持续用导尿管者机会增加,深部曲霉菌病,一旦怀疑深部曲霉菌就要立即开始治疗，而不需要有确定的证据(BIII).迅速进展的病例，必须进行静脉内治疗(BIII)最大的治疗经验是AmB给到最大的耐受量(如,11.5 mg/kg/d)，尽管肌酐轻度增高，仍需要继续治疗(BIII)肾功能不全或AmB治疗后出现肾毒性者，可考虑给予脂质体AmB(AII).,对于能口服伊曲康唑，并能证明能吸收的病人，口服伊曲康唑是另一种选择(BII)对于起始治疗有效的病人
23、，口服伊曲康唑作为后续的治疗是很好的选择(CIII).治疗须持续直到病情完全恢复、并且易患体质逆转(BIII)在一些情况下辅助的治疗，包括特别手术、化疗和免疫治疗在一些情况下是又用的(CIII).,FDA-批准的经验性治疗药物,200 mg Bid连续2天,200 mg/天5-12 天(IV),口服液 400 mg/天 连续14天,伊曲康唑的序贯治疗方案,两性霉素B,抗真菌谱广：念珠菌、曲霉菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、隐球菌、荚膜组织 胞浆菌、毛霉菌、孢子丝菌药动学特点少：不经胃肠、皮肤粘膜吸收 能渗入浆膜腔、与胎盘屏障 不入CSF T1/2 24h 肾泄慢不良反应多 肾毒、过敏反应、全身反应
24、骨髓抑制、低钾,氟康唑,抗真菌谱：白色念珠菌、隐球菌对克柔念珠菌、光滑念珠菌耐药，对曲菌无效药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与 与剂量基本平行，进食影响小 分布好、能入CSF 蛋白结合率低 经肾泄 T1/2 20-30h不良反应少耐药率见增高,氟胞嘧啶,抗真菌谱窄：念珠菌、隐球菌、着色芽生菌药动学特点多：口服吸收快而完全、血药浓 度与注射给药相同 蛋白结合率低 分布广、能入CSF T1/2 25-50 肾泄为主不良反应少：过敏、肝酶 白细胞、血小板减少联合用药为多,伊曲康唑,抗菌谱：广谱抗菌活性，对皮肤癣菌、白色念珠菌及其它念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌、青霉菌、孢子丝菌等都有很好抗菌活性。对
25、念珠菌中氟康唑耐药的克柔念珠菌、光滑念珠菌的也有良好的抗菌活性,预防治疗的适用人群,接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者急性淋巴细胞白血病诱导阶段，粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患者淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗，出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等,预防治疗的药物选择,伊曲康唑和氟康唑：适合在预防阶段应用两性霉素B：毒性大，不适合在预防阶段应用；氟胞嘧啶：抗菌谱较窄，毒副作用明显，且单药使用易出现耐药；预防治疗的疗程以2-4周为宜。,重要性:IFI诊断困难、预后差治疗及时效果才好经验治疗的指征粒细胞减少(38)3-7 天广谱抗生素治疗无效,经验性治疗,经验治疗的药物选择,两性
26、霉素B：不良反应较多；氟康唑：抗菌谱窄，不是理想的经验性治疗用药伊曲康唑：伊曲康唑抗菌谱更合理，安全性良好，成为更为合适的经验性治疗的首选药物：近几年曲霉和非白念珠菌感染的发生率明显上升白念珠菌感染则有所下降曲霉对伊曲康唑敏感而氟康唑对其无效,临床诊断治疗的药物推荐,一线用药：伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑二线用药：伏立康唑、卡泊芬净,确诊治疗：根据病原菌用药,疾病个论,念珠菌感染曲霉感染新型隐球菌感染毛霉菌病卡氏肺孢子菌肺炎,念珠菌感染,念珠菌血症伊曲康唑未进行唑类药物预防且非克柔或非光滑念珠菌：可予氟康唑二性霉素B卡泊芬净肝脾念珠菌病临床稳定，使用伊曲康唑或氟康唑治疗无效或不稳定：两性霉素B
27、或二线用药念珠菌性脑膜炎/脓肿二性霉素B氟胞嘧啶泌尿生殖系统念珠菌病伊曲康唑或氟康唑二性霉素B或卡泊芬净,曲霉菌感染,二性霉素B是治疗标准0.5-1mg/kg 伊曲康唑200mg q12h2天 200mg qd可予口服液序贯治疗,新型隐球菌感染,两性霉素B+5-氟孢嘧啶，可使用氟康唑或伊曲康唑口服液进行维持治疗;若无效：氟康唑剂量可增至800mg/d或更高；如患者无法耐受首选治疗：两性霉素B脂质体剂型。,毛霉菌病,相对少见两性霉素B 0.5-1 mg/Kg/d。若累及CNS或鼻窦，可考虑手术干预。与单用抗真菌治疗相比，增加手术干预能够降低病死率（11%比60%）。,肺孢子菌肺炎,复方新诺明（TMPco）（磺胺甲基异戊唑400mg，三甲氧苄氨嘧啶80mg），用法：2片，每天34次，疗程为2周或更长；在艾滋病患者需同时用HAART治疗。在CD4T细胞恢复350/mm3前，继续用TMPco 预防复发，每天12次，每次2片；如不能口服TMPco，可用静脉注射，如对磺胺过敏可用喷他脒。,经验性药物治疗,一线用药：氟康唑 静滴 治疗剂量：0.4/d,维持量0.2/d二线用药：二性霉素B 从1mg开始，3、5、7、10.达25mg，维持，总量达35克二线用药：二性霉素B脂质体（Ambisome）毒性下降70倍，34mg/kg,可达25mg/kg,
