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1、侵袭性真菌感染诊断治疗策略,侵袭性真菌感染定义和流行病学诊断治疗现状及指南,提纲,侵袭性真菌感染（IFI）,国内对“侵袭性真菌感染”诊断标准与治疗原则血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案），“中华内科杂志编辑委员会”（中华内科杂志,2005,44(7):554-556.）侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，“中华内科杂志编辑委员会”（中华内科杂志,2006,45(8):697-700.）,IFI/IFD,对血液病/恶性肿瘤患者的IFI（Invasive Fungal Infection）定义欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/IFICG
2、）美国真菌病研究组（MSG）2007年 EORTC/MSG 将“IFI”修正为“IFD”（Invasive Fungal Disease）,侵袭性感染：在血及无菌部位培养阳性或在体液中发现菌丝。如：导管及管尖培养阳性、脑脊液、无菌部位空腔穿刺液、眼、心内膜、骨、关节、皮肤、肝脾组织中、痰液及尿液中有菌丝或培养阳性。定殖：真菌寄生于人体浅表部位（粘膜、皮肤）。如：鹅口疮、食道炎、阴道炎、甲沟炎、龟头炎、尿布疹、慢性粘膜、皮肤的真菌感染.,侵袭性真菌感染（IFI)和 定殖（colonization）,中国侵袭性肺部真菌感染工作组.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案）中华内科杂志，2006
3、，26：1748-1751,侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）的发病率明显上升。IPFI成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一。IPFIs是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发性和继发性二种类型。引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌和肺孢子菌(旧称卡氏肺孢子虫)等。,定义,流行病学,侵袭性曲霉菌感染-血液系统恶性肿瘤曲霉菌是血液系统恶性肿瘤患者第二常见病原体;在有些肿瘤中心,目前已和播散性念珠菌病同样常见最主要危险因素是细胞毒化疗后引起的中性
4、粒细胞减少侵袭性曲霉菌病的发病率5%-24%65-70%累及肺25-30%累及副鼻窦约35%有血行播散性感染急性白血病患者最易发生侵袭性曲霉菌感染,非恶性肿瘤患者中侵袭性曲霉菌病的发生率Meersseman et al.Am J Resp Crit Care Med 2004;170:621-5,ICU收治1850例病例中 127例确诊/拟诊曲霉菌病,7%,四、常见的深部真菌有哪些？,流行病学总结,念珠菌病:最常见，占血源感染的第4位；严重念珠菌感染高危人群主要包括;肿瘤患者实体器官和骨髓移植患者手术、严重创伤和烧伤患者因器官功能衰竭在ICU接受治疗的患者曲霉菌病:血液恶性肿瘤病人发病可达5-
5、24%，器官移植常见合并症主要见于免疫功能受损患者:重度骨髓抑制接受细胞毒治疗骨髓移植和实体器官移植患者血液系统恶性肿瘤艾滋病,侵袭性真菌感染（IFI）流行病学诊断治疗现状及指南,提纲,生前,Chamilos 20062,大部分 IFIs 通过尸检才得到确诊,*Incidence of moulds and yeasts in AML patients(7.9%due to moulds).Prevalence of invasive moulds and Candida(22%due to moulds).1.Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068
6、-1075.2.Chamilos G et al.Haematologica.2006;91:986-989.,死后尸检,33%,12.3%*,Pagano 20061,只有 1/4 在生前确诊,IFIs在患者生前的诊断率远远低于其实际发生率。,微生物学检测呼吸道分泌物检测结果有助于早期诊断侵袭性真菌感染,Perfect J R.et al.Clin Infectious Diseases.2001;33:1824-1833,64%,64%,50%,28%,20%,17%,25/39,39/61,53/106,4/14,78/381,21/124,血液肿瘤,侵袭性曲霉危险度(%),一项来自24
7、个医学中心的研究结果*,*81%的标本来源于呼吸道分泌物(主要为痰液及支气管肺泡灌洗液),异基因骨髓移植,中性粒细胞减少症,自体骨髓移植,皮质激素使用,实体器官移植,定义侵袭性真菌病,发生真菌病的危险排序,念珠菌,曲霉菌,IFD 的定义EORTC/MSG,肺部感染临床特征,侵袭新肺曲霉感染的肺部X线和CT影像学特征 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，10-15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。,主要,次要,肺部感染的症状和体征肺念珠菌病是弥散性微结节样损害,无晕轮征(halo
8、 sign)影像学出现新的肺部浸润影持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效,X光表现,1.X光胸片:真菌性肺炎可表现为五种类型:肺纹增粗兼有小斑点影。局限性小片状影。大片状融合模糊影或棉团样密度增高,边缘不清影 空洞形成,洞类钟垂样影象是曲菌病的特征之一,经纤支镜刮检,活检及灌洗液病原学分析有助诊断.圆形结节性真菌瘤或块状影,可与结核灶并存.病灶以两肺中下叶居多,可波及肺门及胸膜.应注意与肺癌及原发空洞型肺结核鉴别.,2.CT扫描:,肝，脾，肺，脑的SFI做CT检查常有特征性影象,对照加强型CT可区分真菌类型:脑SFI：呈点状或脓肿样低密度区，区域中央为环状对照加强像，周围是低密度水肿区，曲霉病
9、常伴发付鼻窦破坏图象。,CT扫描,肺SFI:肺念珠菌病是弥散性微结节样损害,无晕环征(halosign)。肺曲霉病呈孤立性,周边有低密度带的圆形较大损害区,此特征性图象称为晕环征.后期特征为病灶增大,部分出现新月形空泡征(airrescent sign)和/或偏心的镰刀状空泡征.肝脾SFI:呈多发性低密度区,可在CT导向下穿刺活检 以确诊。,新月形空泡征,晕环征,亚急性曲霉菌感染薄壁空洞偏心的镰刀状空泡征.,曲霉菌球,CT：曲霉菌球,奴卡菌肺炎,两肺结节状空洞样病变,奴卡菌肺炎,定义 II 真菌学,PCR 检测核苷酸,血,BAL,CSF 中的Beta-D-葡聚糖,真菌学,从 BAL 或痰培养霉
10、菌,窦道穿刺中见到的霉菌,BAL见到的霉菌,血,BAL,CSF中的抗原,血浆,血,活检,痰,细针穿刺,支气管镜,毛刷,支气管肺泡 灌洗,活检,血培养,20 mL样本,抗原,PCR,获取样本,实验室诊断,样本组织活检体液血液尿液脑脊液分泌物痰粘液身体表面口腔伤口皮肤阴道,检测直接显微镜-光学-荧光培养免疫组化染色间接微生物材料细胞壁 如 半乳甘露聚糖代谢产物 如 1-3-D-葡聚糖核苷酸 如 PCR酶 如 烯醇酶血清学-整个细胞的溶解产物-特异性抗原,有关诊断的概念：确诊IPFI,霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形菌（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。酵母菌：
11、肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。并发现伴有相应的肺组织损害。肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,中国侵袭性肺部真菌感染工作组.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）中华内科杂志，2006，26：1748-1751,侵袭性真菌感染诊断标准,拟诊IFI,临床诊断IFI,确诊IFI,深部组织感染,真菌血症,霉菌感染,酵母菌感染,霉菌感染,酵母菌感染,Reference：中华内科杂志2005年第44卷第7期,IPFI的诊断标准,注：有，无，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）,侵袭性真菌感染（IFI）
12、流行病学诊断进展治疗现状及指南,提纲,真菌感染治疗的困境,临床症状不典型影像学表现特异性差常不能进行活检部分机构没有条件做血清学试验，实验室假阳性率高,抗真菌药作用模型,(1,3)-D-葡聚糖合成,棘白菌素类如卡泊芬净,有关治疗的基本问题,What？我们应该治疗什么?,When？我们应该在何时开始治疗?,有关治疗的基本问题,是什么?,策略 vs 药物选择,什么时候?,Kumar A.et al.University of Manitoba 2006,经验性抗真菌治疗念珠菌相关的败血症休克治疗开始时间和生存,起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系 Morrell et al.Antimicrob
13、Ag Chemother 2005;49:3640-3645,134例念珠菌血症,预防性治疗 经验性治疗 治疗,侵袭性真菌感染不存在,侵袭性真菌感染不能排除,侵袭性真菌感染(出现),治疗,患病可能性,0,体温(C),培养,+,组织,+,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,1,10,中性粒细胞减少症的患病时间,粒细胞,经验用药,可能患病感染依据,预防用药,未患病高危因素,确诊治疗,已患病真菌学依据,拟诊治疗,高度可疑真菌感染GM、CT,治疗策略,Courtesy of Ben DePauw,MD,EORTC.,念珠菌的治疗美国热病手册（2006）,假如病
14、人过去有严重的暴露可以用两性霉素B或卡泊芬净(CID 35:1073,2002;36:1497,2003),美国传染病协会(IDSA)念珠菌病治疗指南 主要治疗建议(2005),中国侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)菌种推荐药物,白色念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念珠菌 两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康 唑、氟康唑近平滑念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净热带念株菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净克柔念珠菌 卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B季也蒙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净葡萄牙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净,播散性念珠菌病的治疗策略Spellberg et al.Clin Infect Dis 2006;42:244-251,侵袭性念珠菌病确诊/拟诊,氟康唑,棘白菌素类脂质体两性霉素B伏立康唑,SpellbergFillerEdwards,光滑念珠菌克柔念珠菌（的风险）?,否,血液动力学不稳定?,是,是,曲霉菌的治疗热病手册(2006),侵入性肺（IPA）或肺外曲霉菌病见于器官移植和化疗后中性粒细胞减少病人、HSCT90有典型的肺部X线片和CT的表现,可用药物伏立康唑脂质体两性霉素B两性霉素B卡泊芬净,谢谢！,
