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1、非小细胞肺癌和其他肿瘤中克唑替尼的耐药性,返回目录,本文档由医学百事通高端医生网专家制作免费咨询医生网址：,克唑替尼的耐药性概述,治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的继发性突变会影响克唑替尼进入ALK活性位点的能力 旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失（如EGFR、IGF-1R、MET)克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果,ALK 突变产生对克唑替尼的耐药性,1.Choi et al.New Engl J Med 2010;363:1734-17392.Sasaki et al.,Cance
2、r Res 2011;71:6051-60603.Sasaki et al.,Cancer Res 2010;70:10038-10043,非小细胞肺癌的ALK突变病例研究,ALK阳性非小细胞肺癌患者在接受5个月的成功治疗后出现对克唑替尼耐药对EML4-ALK cDNAs进行测序后，在EML4-ALK中发现2个新的突变GA，位置在4734(C1156Y)CA，位置在 4493(L1196M)另外一个ALK抑制剂也出现耐药性，表明在对克唑替尼的耐药后，出现对多个ALK抑制剂的交叉耐药,Choi et al.New Engl J Med 2010;363:1734-1739,出现继发性突变的非小细
3、胞肺癌的EML4-ALK 特性,在对5105 细胞进行48小时培养后进行BA/F3 活细胞计数数据以表达原发性EML4-ALK的经对照处理过的BA/F3细胞的百分比来表示,Choi et al.New Engl J Med 2010;363:1734-1739,IMT中的ALK突变:病例研究,炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)患者使用克唑替尼后获得部分缓解，8个月后复发 F1174L突变导致:ALK磷酸化增强对克唑替尼耐受性提高克唑替尼抑制ALK，但需要较高浓度,对照的百分比,1007550250,RANBP2ALK,RANBP2ALKF1174L,0 M0.01 M0.03 M0.1 M0.3 M
4、1 M,Sasaki et al.,Cancer Res 2010;70:10038-10043,EGFR信号对克唑替尼产生耐药的潜在作用,对克唑替尼耐药的H3122TR3细胞比亲本H3122 细胞分泌更多的EGFR配体,H3122TR3细胞未被克唑替尼抑制，但对EGFR TKI PF-0299804(dacomitinib)敏感,0,100,200,300,400,0,200,400,600,P0.05,P0.05,H3122H3122TR3*,EGF,0,50,*P0.001,H3122TR3,100,H3122,克唑替尼PF-0299804,+-+-+,+-+-+,*,*,*,*,*H3
5、122 细胞克唑替尼耐药,Sasaki et al.,Cancer Res 2011;71:6051-6060,Amphiregulin,对ALK抑制剂治疗出现疾病进展患者的考虑,对ALK抑制剂治疗出现疾病进展的定义可能与不同于RECIST 的标准，尚需进一步完善耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾病进展后仍可能具有临床获益根据耐药性的作用机制，可采用以下合理的方案：与其他ALK抑制剂进行临床试验采用药物假期和再次给药方式继续克唑替尼单药或与其他通路抑制剂联合使用(如培美曲塞、EGFR抑制剂或 Hsp90),疾病进展后继续使用克唑替尼治疗,至数据采集截止日，参加PROFILE 100
6、1 的40名患者获得RECIST定义的疾病进展截至数据报告时，其中16 名患者在疾病进展后继续2周以上的克唑替尼治疗疾病进展后继续克唑替尼治疗的时间为22 天到447天以上16名患者中的8名继续使用克唑替尼时间167天,Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#2501,克唑替尼耐药:来自非小细胞肺癌对EGFR TKI 耐药的经验,由于疾病进展而停用 EGFR TKI后导致肿瘤瘤体增大以及病灶摄取放射性药物（SUVmax）值升高 EGFR TKI重新给药后患者出现症状改善以及SUVmax降低表明患者持续使用TKI（即使是在疾病进展后）仍可临床获益,停药3周后重新用药3周后,Ri
7、ely et al.,Clin Cancer Res 2007;13:5150-5155,克唑替尼耐药:对比非小细胞肺癌中EGFR TKI 的耐药,10.克唑替尼用于其他肿瘤和靶点,返回目录,克唑替尼用于淋巴瘤和IMT,克唑替尼用于ALK阳性淋巴瘤,淋巴瘤中出现的ALK融合使其可能对克唑替尼敏感1 4名ALK阳性淋巴瘤患者(3名ALCL、1名大细胞淋巴瘤)对3线的药物耐药，ECOG PS 为 3-4以克唑替尼 250 mg，BID进行治疗2,1.Chiarle et al.,Nat Rev Cancer 2008;8:11-232.Pogliani et al.,ASCO 2011;Abs#e18507,克唑替尼用于ALK阳性炎性肌纤维母细胞肿瘤(IMT),Butrynski et al.,New Engl J Med 2010;363:1727-1733,基线,13周,克唑替尼对IMT的缓解效果:患者 1,Butrynski et al.,New Engl J Med 2010;363:1727-1733,
